TNE : protection ou préjudice en cas d'inflammation ou d'infection néonatale

De nombreuses maladies pédiatriques, y compris le syndrome de réponse inflammatoire systémique (SRIS), la septicémie, le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) et la maladie pulmonaire chronique néonatale (CLD) ont été associées à une dérégulation de la réponse inflammatoire aiguë [1]. Il en va de même pour l'entérocolite nécrosante (NEC). La NEC, une maladie des prématurés, touche 10 % des nourrissons de très faible poids à la naissance. Cette maladie est souvent mortelle [2]. Les séquelles moins importantes mais néanmoins dévastatrices comprennent la perforation intestinale, le syndrome de l'intestin court, la nutrition parentérale totale prolongée avec une possible insuffisance hépatique concomitante et un séjour prolongé en unité de soins intensifs. L'étiologie reste inconnue, bien que des facteurs de risque de prématurité, d'alimentation entérale, d'infection et d'ischémie intestinale soient associés à l'ECN [3].

La voie commune finale pour NEC semble, au moins en partie, être médiée par le facteur d'activation plaquettaire (PAF) phospholipidique biologiquement actif. Chaque facteur de risque identifié pour NEC augmente les taux sériques de PAF chez les prématurés [4, 5]. De plus, les taux sériques de PAF-acétylhydrolase (PAF-AH), l'enzyme responsable du catabolisme du PAF, sont plus faibles chez les prématurés par rapport aux nourrissons nés à terme et plus faibles chez les nourrissons nés à terme par rapport aux jeunes enfants et aux adultes [6, 7]. Bien qu'aucun essai clinique d'antagonistes du PAF n'ait été mené chez des nourrissons humains prématurés, divers antagonistes du PAF préviennent la maladie clinique de type NEC dans des modèles animaux [8-10].

D'autres données provenant de modèles animaux suggèrent un rôle prépondérant des leucocytes polymorphonucléaires (PMN) dans la pathogenèse de la NEC. Musemeche et al. induit une maladie de type NEC chez le rat par injection intra-aortique de PAF [11]. Ils ont utilisé la vinblastine, un agent chimiothérapeutique avec un profil d'effets secondaires significatif pour l'induction de la neutropénie, pour induire la neutropénie chez les rats quatre jours avant l'injection intra-aortique de PAF. La neutropénie induite par la vinblastine était protectrice des manifestations cliniques et pathologiques de la maladie de type NEC. D'autres chercheurs ont démontré une augmentation des taux de PAF dans le tractus gastro-intestinal de rats soumis à une ischémie/reperfusion intestinale. Il a ensuite été démontré que les niveaux élevés de PAF intestinal attirent la chimio et amorcent les PMN [12].

Le rôle du PMN humain dans la réponse inflammatoire aiguë est bien documenté. Ils jouent un rôle fondamental dans la réponse immunitaire non spécifique et sont rapidement recrutés dans les zones de blessure ou d'inflammation où ils participent à la phagocytose et à la destruction bactériennes. Les troubles associés à un déficit ou à une altération des PMN (neutropénie, maladie granulomateuse chronique, déficit d'adhésion leucocytaire) prédisposent aux infections à bactéries gram-négatives et gram-positives [13]. Cependant, la régulation de ce composant puissant de la réponse inflammatoire aiguë est impérative. Des troubles tels que le SDRA, les lésions d'ischémie/reperfusion et la polyarthrite rhumatoïde semblent résulter de la dérégulation de la réponse inflammatoire aiguë des PMN [1].

Les mécanismes moléculaires régulant la réponse des PMN dans l'inflammation aiguë ne sont pas entièrement compris. Dans l'amorçage des neutrophiles, l'activation de l'enzyme NADPH oxydase via une stimulation médiée par des récepteurs avec des médiateurs tels que fMLP ou PAF est un processus de plus en plus complexe impliquant divers messagers secondaires cellulaires et la famille Rho GTPase Rac2 [14, 15]. Les mécanismes régulant la synthèse des PMN et la libération de cytokines pro-inflammatoires telles que l'IL-8 sont moins bien compris. Les mécanismes régulant l'apoptose des PMN ne sont pas non plus bien compris. Des études in vitro et in vivo indiquent que les agents pro-inflammatoires responsables de l'amorçage des PMN humains affectent également la longévité de ces cellules en retardant la capacité intrinsèque des PMN à subir l'apoptose. Des études in vitro sur des PMN humains montrent que des médiateurs pro-inflammatoires comme les granulocytes/macrophages - facteur de stimulation des colonies (GM-CSF), l'interleukine-8 (IL-8), le lipopolysaccharide (LPS), le complément 5a (C5a) et l'interleukine-6 ​​( IL-6) inhibent l'apoptose des PMN, tandis que le facteur de nécrose tumorale (TNF) et le ligand Fas (Fas-L) accélèrent le taux d'apoptose des neutrophiles [16].