NET: Skydd eller skada vid neonatal inflammation eller infektion

Många pediatriska sjukdomar inklusive Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS), sepsis, Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) och neonatal Chronic Lung Disease (CLD) har associerats med dysreglering av det akuta inflammatoriska svaret [1]. Så är det med nekrotiserande enterokolit (NEC). NEC, en sjukdom hos för tidigt födda barn, drabbar 10 % av spädbarn med mycket låg födelsevikt. Denna sjukdom är ofta dödlig [2]. Mindre signifikanta men inte desto mindre förödande följdsjukdomar inkluderar tarmperforation, kort tarmsyndrom, förlängd total parenteral nutrition med eventuellt åtföljande leversvikt och en förlängd vistelse på intensivvårdsavdelningen. Etiologin är fortfarande okänd, även om riskfaktorer för prematuritet, enteral matning, infektion och intestinal ischemi är associerade med NEC [3].

Den sista gemensamma vägen för NEC verkar, åtminstone delvis, förmedlas genom den biologiskt aktiva fosfolipidtrombocytaktiverande faktorn (PAF). Varje identifierad riskfaktor för NEC ökar serumnivåerna av PAF hos för tidigt födda barn [4, 5]. Dessutom är serumnivåerna av PAF-acetylhydrolas (PAF-AH), enzymet som ansvarar för att katabolisera PAF, lägre hos för tidigt födda barn jämfört med fullgångna spädbarn och lägre hos fullgångna spädbarn jämfört med små barn och vuxna [6, 7]. Även om inga kliniska prövningar av PAF-antagonister har utförts på för tidigt födda spädbarn, förhindrar olika PAF-antagonister NEC-liknande klinisk sjukdom i djurmodeller [8-10].

Andra data från djurmodeller tyder på en framträdande roll för den polymorfonukleära leukocyten (PMN) i patogenesen av NEC. Musemeche et al. inducerad NEC-liknande sjukdom hos råttor genom intra-aorta injektion av PAF [11]. De använde vinblastin, ett kemoterapeutiskt medel med en biverkningsprofil som är signifikant för induktion av neutropeni, för att inducera neutropeni hos råttor fyra dagar före intraaorta-injektion av PAF. Den vinblastininducerade neutropenin var skyddande för de kliniska och patologiska manifestationerna av NEC-liknande sjukdom. Andra forskare har visat en ökning av PAF-nivåer i mag-tarmkanalen hos råttor som utsatts för tarmischemi/reperfusion. De förhöjda nivåerna av intestinal PAF visades sedan attrahera och primera PMN [12].

Rollen av humant PMN i det akuta inflammatoriska svaret är väl dokumenterad. De spelar en grundläggande roll i det ospecifika immunsvaret och rekryteras snabbt till områden med skada eller inflammation där de deltar i bakteriell fagocytos och dödande. Störningar associerade med en brist eller försämring av PMN (neutropeni, kronisk granulomatös sjukdom, leukocytadhesionsbrist) predisponerar för infektioner med gramnegativa och grampositiva bakterier [13]. Reglering av denna potenta komponent av det akuta inflammatoriska svaret är emellertid absolut nödvändigt. Störningar som ARDS, ischemi/reperfusionsskada och reumatoid artrit tycks bero på dysregleringen av PMNs akuta inflammatoriska svar [1].

De molekylära mekanismerna som reglerar PMNs svar vid akut inflammation är inte helt klarlagda. Vid neutrofilpriming är aktiveringen av NADPH-oxidasenzymet via receptormedierad stimulering med mediatorer som fMLP eller PAF en allt mer komplex process som involverar olika cellulära sekundära budbärare och Rho-familjen GTPase Rac2 [14, 15]. Mekanismerna som reglerar PMN-syntes och frisättning av pro-inflammatoriska cytokiner såsom IL-8 är mindre välkända. Mekanismerna som reglerar PMN-apoptos är inte heller väl förstådda. In vitro- och in vivo-studier indikerar att de pro-inflammatoriska medlen som är ansvariga för priming av humana PMN också påverkar livslängden hos dessa celler genom att fördröja PMN:s inbyggda kapacitet att genomgå apoptos. In vitro-studier på humana PMN visar att pro-inflammatoriska mediatorer som granulocyt/makrofager - kolonistimulerande faktor (GM-CSF), interleukin-8 (IL-8), lipopolysackarid (LPS), komplement 5a (C5a) och interleukin-6 ( IL-6) hämmar PMN-apoptos, medan tumörnekrosfaktor (TNF) och Fas-ligand (Fas-L) påskyndar hastigheten för neutrofil apoptos [16].