NETs: 신생아 염증 또는 감염의 보호 또는 피해

SIRS(Systemic Inflammatory Response Syndrome), 패혈증, 급성 호흡곤란 증후군(ARDS) 및 신생아 만성 폐질환(CLD)을 포함한 많은 소아 질환은 급성 염증 반응의 조절 장애와 관련이 있습니다[1]. 괴사성 장염(NEC)도 마찬가지입니다. 조산아의 질병인 NEC는 출생 체중이 매우 낮은 영아의 10%가 앓고 있습니다. 이 질병은 종종 치명적입니다[2]. 덜 중요하지만 그럼에도 불구하고 파괴적인 후유증에는 장 천공, 단장 증후군, 수반되는 간부전 가능성이 있는 장기간의 전체 비경구 영양 공급 및 장기간의 집중 치료실 체류가 포함됩니다. 미숙아, 장 영양, 감염 및 장 허혈의 위험 요소가 NEC와 관련되어 있지만 병인은 알려지지 않았습니다 [3].

NEC의 마지막 공통 경로는 적어도 부분적으로 생물학적 활성 인지질 혈소판 활성화 인자(PAF)를 통해 매개되는 것으로 보입니다. NEC에 대해 확인된 각각의 위험 인자는 조산아에서 PAF의 혈청 수준을 증가시킵니다[4, 5]. 또한, PAF를 이화시키는 효소인 PAF-아세틸하이드롤라제(PAF-AH)의 혈청 수치는 미숙아에서 만삭아에 비해 낮고 만삭아에서는 어린 아동 및 성인에 비해 낮습니다[6, 7]. 미숙아에서 PAF 길항제에 대한 임상 시험은 수행되지 않았지만 다양한 PAF 길항제는 동물 모델에서 NEC 유사 임상 질환을 예방합니다[8-10].

동물 모델의 다른 데이터는 NEC의 병인에서 다형핵 백혈구(PMN)의 두드러진 역할을 제안합니다. Musemecheet al. PAF의 대동맥 내 주사에 의해 쥐에서 NEC 유사 질병을 유발했습니다[11]. 그들은 PAF의 대동맥 내 주사 4일 전에 쥐에게 호중구 감소증을 유발하기 위해 호중구 감소증 유발에 중요한 부작용 프로파일을 가진 화학요법제인 빈블라스틴을 사용했습니다. 빈블라스틴에 의해 유발된 호중구 감소증은 NEC 유사 질병의 임상 및 병리학적 징후를 보호했습니다. 다른 연구자들은 장 허혈/재관류에 노출된 쥐의 위장관에서 PAF 수준의 증가를 입증했습니다. 장내 PAF의 상승된 수준은 화학적으로 PMN을 유인하고 프라이밍하는 것으로 나타났습니다[12].

급성 염증 반응에서 인간 PMN의 역할은 잘 기록되어 있습니다. 그들은 비특이적 면역 반응에서 근본적인 역할을 하며 박테리아 식균 작용 및 살상에 참여하는 손상 또는 염증 영역으로 빠르게 모집됩니다. PMN의 결핍 또는 손상과 관련된 장애(호중구 감소증, 만성 육아종성 질환, 백혈구 부착 결핍증)는 그람 음성 및 그람 양성 박테리아에 감염되기 쉽습니다[13]. 그러나 급성 염증 반응의 강력한 구성 요소를 조절하는 것이 필수적입니다. ARDS, 허혈/재관류 손상 및 류마티스 관절염과 같은 장애는 PMN의 급성 염증 반응의 조절 장애로 인해 발생하는 것으로 보입니다[1].

급성 염증에서 PMN의 반응을 조절하는 분자 메커니즘은 완전히 이해되지 않았습니다. 호중구 프라이밍에서 fMLP 또는 PAF와 같은 매개체를 사용한 수용체 매개 자극을 통한 NADPH 옥시다제 효소의 활성화는 다양한 세포 2차 메신저 및 Rho 계열 GTPase Rac2를 포함하는 점점 더 복잡한 과정입니다[14, 15]. PMN 합성 및 IL-8과 같은 전 염증성 사이토 카인의 방출을 조절하는 메커니즘은 잘 알려져 있지 않습니다. PMN 세포사멸을 조절하는 메커니즘도 잘 알려져 있지 않습니다. 시험관 내 및 생체 내 연구에 따르면 인간 PMN의 프라이밍을 담당하는 염증 유발 물질은 PMN의 내재된 세포 사멸 능력을 지연시켜 세포의 수명에 영향을 미칩니다. 인간 PMN에 대한 시험관 내 연구에 따르면 Granulocyte/Macrophage - Colony Stimulating Factor(GM-CSF), Interleukin-8(IL-8), Lipopolysaccharide(LPS), Complement 5a(C5a) 및 Interleukin-6과 같은 전염증성 매개체(pro-inflammatory mediators)가 밝혀졌습니다. IL-6)은 PMN 세포사멸을 억제하는 반면 종양 괴사 인자(TNF)와 Fas-리간드(Fas-L)는 호중구 세포사멸 속도를 가속화합니다[16].