VERKOT: Suojaus tai haitta vastasyntyneen tulehduksissa tai infektioissa

Monet lasten sairaudet, mukaan lukien systeeminen tulehdusreaktiooireyhtymä (SIRS), sepsis, akuutti hengitysvaikeusoireyhtymä (ARDS) ja vastasyntyneen krooninen keuhkosairaus (CLD), on yhdistetty akuutin tulehdusvasteen säätelyhäiriöihin [1]. Näin on nekrotisoivan enterokoliitin (NEC) kanssa. NEC, keskosten sairaus, vaivaa 10 prosenttia erittäin alhaisen syntymäpainon vauvoista. Tämä sairaus on usein kuolemaan johtava [2]. Vähemmän merkittäviä, mutta kuitenkin tuhoisia seurauksia ovat suolen perforaatio, lyhyt suolen oireyhtymä, pitkittynyt täysi parenteraalinen ravitsemus ja mahdollinen maksan vajaatoiminta ja pitkittynyt tehohoitojakso. Etiologia on edelleen tuntematon, vaikka keskosten, enteraalisten ruokien, infektion ja suoliston iskemian riskitekijät liittyvät NEC:hen [3].

Lopullinen yhteinen reitti NEC:lle näyttää ainakin osittain välittyvän biologisesti aktiivisen fosfolipidi-verihiutaleita aktivoivan tekijän (PAF) kautta. Jokainen tunnistettu NEC:n riskitekijä lisää keskosten PAF-pitoisuutta seerumissa [4, 5]. Lisäksi PAF-asetyylihydrolaasin (PAF-AH), PAF:n kataboloinnista vastaavan entsyymin, seerumin tasot ovat alhaisemmat keskosilla kuin täysiaikaisilla vauvoilla ja pienemmät keskeneräisillä kuin pienillä lapsilla ja aikuisilla [6, 7]. Vaikka PAF-antagonisteilla ei ole tehty kliinisiä tutkimuksia keskosilla ihmisillä, useat PAF-antagonistit estävät NEC:n kaltaisia ​​kliinisiä sairauksia eläinmalleissa [8-10].

Muut eläinmalleista saadut tiedot viittaavat polymorfonukleaaristen leukosyyttien (PMN) merkittävään rooliin NEC:n patogeneesissä. Musemeche et ai. aiheutti NEC:n kaltaisen taudin rotilla PAF:n aortansisäisellä injektiolla [11]. He käyttivät vinblastiinia, kemoterapeuttista ainetta, jonka sivuvaikutusprofiili on merkittävä neutropenian induktiolle, indusoimaan neutropeniaa rotilla neljä päivää ennen PAF:n aortansisäistä injektiota. Vinblastiinin aiheuttama neutropenia suojasi NEC:n kaltaisen taudin kliinisiä ja patologisia ilmenemismuotoja. Muut tutkijat ovat osoittaneet PAF-tasojen kohoamisen suoliston iskemialle/reperfuusiolle altistuneiden rottien maha-suolikanavassa. Suoliston PAF:n kohonneiden pitoisuuksien osoitettiin sitten houkuttelevan kemoterapiaa ja käynnistävän PMN:itä [12].

Ihmisen PMN:n rooli akuutissa tulehdusvasteessa on hyvin dokumentoitu. Niillä on perustavanlaatuinen rooli epäspesifisessä immuunivasteessa, ja ne värvätään nopeasti vaurio- tai tulehdusalueille, joissa ne osallistuvat bakteerien fagosytoosiin ja tappamiseen. PMN:ien puutteeseen tai heikkenemiseen liittyvät häiriöt (neutropenia, krooninen granulomatoottinen sairaus, leukosyyttien adheesion puutos) altistavat gram-negatiivisten ja grampositiivisten bakteerien aiheuttamille infektioille [13]. Tämän akuutin tulehdusvasteen tehokkaan komponentin säätely on kuitenkin välttämätöntä. Häiriöt, kuten ARDS, iskemia/reperfuusiovaurio ja nivelreuma, näyttävät johtuvan PMN:n akuutin tulehdusvasteen säätelyhäiriöstä [1].

PMN:ien vastetta akuutissa tulehduksessa sääteleviä molekyylimekanismeja ei täysin ymmärretä. Neutrofiilien esikäsittelyssä NADPH-oksidaasientsyymin aktivointi reseptorivälitteisellä stimulaatiolla välittäjäaineilla, kuten fMLP:llä tai PAF:lla, on yhä monimutkaisempi prosessi, johon liittyy erilaisia ​​solujen sekundaarisia lähettiläitä ja Rho-perheen GTPaasi Rac2 [14, 15]. Mekanismeja, jotka säätelevät PMN-synteesiä ja proinflammatoristen sytokiinien, kuten IL-8:n, vapautumista ymmärretään vähemmän. PMN-apoptoosia sääteleviä mekanismeja ei myöskään tunneta hyvin. In vitro- ja in vivo -tutkimukset osoittavat, että ihmisen PMN-solujen käynnistämisestä vastaavat tulehdusta edistävät aineet vaikuttavat myös näiden solujen pitkäikäisyyteen viivästyttämällä PMN-solujen sisäänrakennettua kykyä läpikäydä apoptoosia. Ihmisen PMN-soluilla tehdyt in vitro -tutkimukset osoittavat, että tulehdusta edistävät välittäjät, kuten granulosyytti/makrofagi - pesäkettä stimuloiva tekijä (GM-CSF), interleukiini-8 (IL-8), lipopolysakkaridi (LPS), komplementti 5a (C5a) ja interleukiini-6 ( IL-6) estävät PMN-apoptoosia, kun taas tuumorinekroositekijä (TNF) ja Fas-ligandi (Fas-L) kiihdyttävät neutrofiilien apoptoosin nopeutta [16].