TNEs: proteção ou dano na inflamação ou infecção neonatal

Muitas doenças pediátricas, incluindo a Síndrome da Resposta Inflamatória Sistêmica (SIRS), sepse, Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo (SDRA) e Doença Pulmonar Crônica Neonatal (DPC), têm sido associadas à desregulação da resposta inflamatória aguda [1]. O mesmo ocorre com a enterocolite necrotizante (NEC). A ECN, uma doença dos prematuros, atinge 10% dos recém-nascidos de muito baixo peso. Esta doença é frequentemente fatal [2]. Sequelas menos significativas, mas ainda assim devastadoras, incluem perfuração intestinal, síndrome do intestino curto, nutrição parenteral total prolongada com possível insuficiência hepática concomitante e permanência prolongada na unidade de terapia intensiva. A etiologia permanece desconhecida, embora fatores de risco como prematuridade, alimentação enteral, infecção e isquemia intestinal estejam associados à ECN [3].

A via final comum para a NEC parece, pelo menos em parte, ser mediada pelo fator ativador de plaquetas (PAF) fosfolipídio biologicamente ativo. Cada fator de risco identificado para ECN aumenta os níveis séricos de PAF em prematuros [4, 5]. Além disso, os níveis séricos de PAF-acetilhidrolase (PAF-AH), a enzima responsável pelo catabolismo do PAF, são mais baixos em prematuros em comparação com bebês a termo e menores em bebês a termo em comparação com crianças pequenas e adultos [6, 7]. Embora nenhum ensaio clínico de antagonistas de PAF tenha sido conduzido em bebês humanos prematuros, vários antagonistas de PAF previnem doenças clínicas do tipo NEC em modelos animais [8-10].

Outros dados de modelos animais sugerem um papel proeminente do leucócito polimorfonuclear (PMN) na patogênese da ECN. Musemeche et ai. induziu doença semelhante à NEC em ratos por injeção intra-aórtica de PAF [11]. Eles usaram vinblastina, um agente quimioterápico com um perfil de efeito colateral significativo para indução de neutropenia, para induzir neutropenia em ratos quatro dias antes da injeção intra-aórtica de PAF. A neutropenia induzida por vinblastina foi protetora para as manifestações clínicas e patológicas da doença do tipo NEC. Outros investigadores demonstraram um aumento nos níveis de PAF no trato gastrointestinal de ratos submetidos a isquemia/reperfusão intestinal. Os níveis elevados de PAF intestinal foram então mostrados para quimio atrair e preparar PMNs [12].

O papel do PMN humano na resposta inflamatória aguda está bem documentado. Eles desempenham um papel fundamental na resposta imune inespecífica e são rapidamente recrutados para áreas de lesão ou inflamação onde participam da fagocitose e morte bacteriana. Distúrbios associados à deficiência ou comprometimento de PMNs (neutropenia, doença granulomatosa crônica, deficiência de adesão leucocitária) predispõem a infecções por bactérias gram-negativas e gram-positivas [13]. No entanto, a regulação deste potente componente da resposta inflamatória aguda é imperativa. Distúrbios como SDRA, lesão de isquemia/reperfusão e artrite reumatóide parecem resultar da desregulação da resposta inflamatória aguda dos PMNs [1].

Os mecanismos moleculares que regulam a resposta dos PMNs na inflamação aguda não são totalmente compreendidos. No priming de neutrófilos, a ativação da enzima NADPH oxidase via estimulação mediada por receptor com mediadores como fMLP ou PAF é um processo cada vez mais complexo envolvendo vários mensageiros celulares secundários e a família Rho GTPase Rac2 [14, 15]. Os mecanismos que regulam a síntese de PMN e a liberação de citocinas pró-inflamatórias, como a IL-8, são menos bem compreendidos. Os mecanismos que regulam a apoptose de PMN também não são bem compreendidos. Estudos in vitro e in vivo indicam que os agentes pró-inflamatórios responsáveis ​​pelo priming de PMNs humanos também afetam a longevidade dessas células, retardando a capacidade inerente dos PMNs de sofrer apoptose. Estudos in vitro em PMNs humanos mostram que mediadores pró-inflamatórios como Granulócitos/Macrófagos - Fator Estimulante de Colônias (GM-CSF), Interleucina-8 (IL-8), Lipopolissacarídeo (LPS), Complemento 5a (C5a) e Interleucina-6 ( IL-6) inibem a apoptose de PMN, enquanto o fator de necrose tumoral (TNF) e o ligante Fas (Fas-L) aceleram a taxa de apoptose de neutrófilos [16].