先天性心疾患手術中の非経口フェノキシベンザミン

Ⅱ．バックグラウンド

1. 問題の説明 心肺バイパスを含む心臓手術の影響の 1 つは、手術後何日も続く可逆的な心筋機能障害です。 通常、心筋機能障害のこの期間は、収縮性の改善と後負荷の軽減を目的とした血管作用薬で治療されます。 現在の血管拡張療法には、反応のばらつき、不十分な反応、血圧変動の可能性を伴う送達機構の合併症、進行中の用量調整などの問題が存在します。 これらは、心肺バイパス後の患者の自律神経系の反応性が変化するために必要です。 全身血管抵抗の制御を目標とする治療法を支持する証拠には、非常に高用量の合成麻薬麻酔による開心術を受けるリスクの高い新生児の結果を調べた無作為対照研究が含まれます。 これは、交感神経系の活動を低下させることが知られています。 周術期におけるニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、フェノキシベンザミンなどのアルファアドレナリン遮断薬などの血管拡張薬の補助的使用を記録した、制御されていないが広く受け入れられている研究が多数存在します。 これらの研究のすべての結果は、危険にさらされている臓器、主に脾臓循環の臓器への血流に対する血管収縮反応を制御する手段の有益な効果を示しています: 肝臓、腎臓、および腸. これらの臓器の虚血は、遅発性敗血症や腎機能障害など、バイパス後の期間におけるかなりの量の罹患率の原因となります。 さらに、心筋損傷後、哺乳類生物が心拍出量の低下に対して持っている自然な血管収縮反応は逆効果であり、反応のカスケードを開始する可能性があり、明白な心筋ポンプ不全で最高潮に達する医療介入が必要になります。 これにより、最初の心肺バイパス期間後に患者が死亡したり、体外循環補助が必要になったりする可能性があります。
2. フェノキシベンザミンの生理学的役割 α-アドレナリン受容体（すなわち、 フェノキシベンザミン) 外因性カテコールアミンの注入と内因性カテコールアミンの神経放出の両方が血管収縮反応をもたらさず、代わりに後負荷の増加なしに心筋収縮性を増強する. 合成麻薬性鎮痛薬や短時間作用型血管拡張剤の使用など、周術期に循環反応に影響を与える医学的介入がすでに一般的に使用されていますが、これらの手段だけでは、上記のような血行動態の悪化を防ぐのに普遍的に効果的ではありませんでした。 したがって、我々はフェノキシベンザミン（α-アドレナリン受容体および一部のドーパミン受容体に不可逆的に結合する薬剤）を、開心術のために心肺バイパスを受けているリスクの高い乳児および小児における周術期の血管緊張異常の管理の補助として使用することを提案します。
3. 既存の薬理学的および臨床的データ フェノキシベンザミン (ジベンジル: Wellspring Pharmaceutical Corporation, Bradenton, FL) は、α-1 および α-2 アドレナリン受容体の両方を不可逆的にブロックするハロアルキルアミンです。 この薬剤は、α-1受容体に対してわずかに高い親和性を示します。 12 先天性心疾患手術、特に形成不全左心症候群のノーウッド修復におけるフェノキシベンザミンの静脈内投与に関する一連の文献が存在します。 心臓手術中のフェノキシベンザミンの使用は、心肺バイパス (CPB) 中のより高いポンプ流量を促進することが実証されており、術後の代謝性アシドーシスの減衰と関連しています。 具体的には、フェノキシベンザミンは、バイパス後の組織灌流の改善においてニトロプルシドナトリウムよりも効果的であることが示されており（再加温特性の比較によって実証されているように）、フェノキシベンザミンで治療された患者の塩基欠損が減少しています。 14 実際、米国には多くの先天性心疾患手術センターがあり、Norwood 手術の前に、周術期の全身臓器灌流を最適化するために、心肺バイパスの開始時に 0.25 mg/kg のフェノキシベンザミンを投与しています。 . このようなプロトコルは、具体的にはこの用量で、形成不全左心症候群のノーウッド手術を受けている患者の全身酸素供給を改善し、将来の外科的緩和までの生存率を改善することが記載されています。 10

III.目的と目的

私たちの一般的な仮説は、心肺バイパス前後の期間における血管収縮反応の遮断は、術後の臓器保存の改善と心拍出量の改善につながるというものです。 より具体的には、血清乳酸は末端器官灌流の妥当性を実証するための代理として機能するため、この連続変数をこのプロトコルの目的のための主要エンドポイントとして利用します。 私たちの仮説は、この選択された集団でのフェノキシベンザミンの使用は、歴史的対照と比較して、初期の術後乳酸レベルを臨床的に関連するレベルで25％減少させるというものです. 同様に評価される副次的評価項目には、変力剤サポートの利用、入院期間、および術後の乳酸アシドーシスの解消までの時間が含まれます。 生理学的変数と結果変数の両方が検査され、フェノキシベンザミンを使用しない最近の経験から引き出された患者の一致したコホートと比較されます。

IV.患者の選択と臨床管理

患者の選択は、低形成性左心症候群または同様の左側閉塞性病変の診断のためにステージI緩和（ノーウッド手順）を受けている乳児の集団における開放心臓修復後の全身性心室機能障害のリスクの評価によって決定されます単心室生理学の設定。 対象となる新生児・乳児は、生後0日から生後6ヶ月までとなります。 これらの患者は個別に評価され、フェノキシベンザミンを投与するかどうかの決定は、主治医、麻酔科医、心臓専門医によって決定されます。 患者の周術期管理に他の変更は発生しません。 有効性は、血管拡張剤および強心剤の必要性を評価することによって、ならびに患者の臨床経過および血行動態に対するアルファ遮断の効果を評価することによって評価される。 薬物を受けていない患者の一致した過去のコホートとの比較が行われます。 同様に、この母集団に含まれる過去のコホート母集団には、形成不全左心症候群または大動脈弓の再建を必要とする同様の単心室病変を有する乳児のいずれかに対してノーウッド手術を受けたすべての乳児が含まれます。 プロトコルの選択基準を満たすことの重要性を除けば、被験者を除外するための特定の基準はありません

V. 薬物投与と安全性モニタリング

非経口フェノキシベンザミンには、FDA に提出済みで保留中のヒトへの投与に関する IND が必要です (添付を参照)。 非経口フェノキシベンザミンの唯一の重大なリスクは、拡張期低血圧をもたらす過剰なα-アドレナリン遮断です。 この問題は、ノルエピネフリンまたはバソプレシンの形で静脈内アドレナリン作動性サポートで治療されています. フェノキシベンザミンの使用中の予防措置には、投与中の医師の立ち会い、侵襲的な動脈血圧のモニタリング、およびすぐに使用できる強心薬が含まれます。 この薬は WellSpring Pharmaceuticals から入手し、治験薬薬局に保管されます。

薬は手術室で投与されます。 麻酔の導入および適切な心血管モニタリングラインの配置後、0.25 mg/kg の初期負荷用量が心肺バイパスの直前に静脈内投与されます。術後 72 時間まで、0.25 mg/kg/日が投与されます公開された薬物動態データによると、これらの用量は、再生のための半減期が 24 ～ 36 時間で、アルファ末梢受容体の 90 ～ 95% をブロックするはずです。 この期間は、この患者集団の血行動態の脆弱性が最も高い期間とうまく対応しています。 薬物投与を可能にするためだけに、通常の周術期モニタリングを変更することはありません。 麻酔、前負荷、後負荷、収縮性、および心拍出量のモニタリングは、現在この患者集団で実行されている方法で、投与および回復の期間を通じて維持されます: 侵襲性経胸郭心臓ライン、心エコー検査、静脈および全身オキシメトリー、および分析。酸/塩基異常の。 腎臓（尿量、クレアチニン）および脳（脳オキシメトリー）を含む二次末端器官機能をモニターする。

薬の潜在的な毒性は、過度の血管拡張の影響に関連しています。 被験者は、頻繁な身体検査と術後直後の継続的な血圧モニタリングの両方を通じて毒性について監視されます。 過剰な血管拡張と低血圧に対する究極の救助療法は、手術室と集中治療室の両方で最もタイムリーに提供できる高流量の体外循環の確立です. α-アドレナリン遮断の副作用に対抗するための薬理学的管理は、ノルエピネフリンであり、0.01-0.05 の用量で投与されます。 mcglkglmin。 ベータアドレナリン受容体は拮抗されないままであるため、エピネフリンはこの設定では比較的禁忌である可能性があります。 したがって、両方のタイプの受容体を刺激する薬剤 (例: エピネフリン) は、誇張された低血圧反応と頻脈を引き起こす可能性があります。 低血圧に関連する終末器官機能不全を経験している、またはフェノキシベンザミンの以前の用量のノルエピネフリン逆転を必要とする、従来の術後管理に難治性の低血圧を経験している被験者は、研究からの撤退を強く検討する。

経口投与で報告されている副作用には、鼻づまり、真菌症、頻脈、眠気、疲労などがあります。 この薬は、高血圧と発汗のエピソードを制御するために、褐色細胞腫の治療における経口投与が FDA に承認されています。 また、神経因性膀胱、機能的出口閉塞、および部分的な人工器官閉塞に起因する排尿障害にも有効性を示しています。

被験者は、退院時までの入院期間中追跡されます。 この研究に関連する被験者について、それ以上のフォローアップは求められません。 過去のコホート分析には、以下に示すように臨床的に関連するエンドポイントの分析、ならびに周術期および退院時までの臨床検査値およびバイタルサインが含まれます。

この特定の患者集団の手術および術後ケアに関与する人々（ただし、この研究の調査員ではない）で構成される3人の医師パネルが、対象症例をレビューするために任命されます。 パネルは 5 被験者間隔で集まり、各症例のデータと安全性プロファイルを確認します。

Ⅵ．データの保存、取得、および分析 パスワードで保護され、PI および共同研究者のみが利用できる電子データベースは、データ分析の目的で利用されます。 データ取得フォームのコピーは、このアプリケーションに付属しています。 データは、結果として得られたデータの調査と分析が完了してから 5 年後に破棄されます。 研究のために取得されたデータは、パスワードで保護されたデータベースに保存されます。 このパスワードとデータベースにアクセスできるのは、PI と共同研究者だけです。 適格な過去のコホートが特定されると、それらのチャートは、上記のデータベースに入力された関連データでレビューされます。 過去のコホートのデータは、機密性を維持するために匿名化されます。 過去のコホート グループの被験者 ID 番号は、データ分析の目的で被験者を区別するためだけに割り当てられ、被験者を特定するものではありません。

データ分析には、全体的な外科的死亡率 (退院までの生存率)、最初の抜管および人工呼吸器の停止までの時間、入院期間など、いくつかの臨床的に関連するエンドポイントが含まれます。 心肺バイパス後の末端器官機能状態は、血清乳酸を含む、現在研究されている検査値を評価することによって評価されます。 心拍出量を間接的に評価するために、血圧および左心房圧を含む血行動態値のモニタリングが利用されます。 評価されるその他の最終臓器には、腎臓（尿量およびクレアチニンなどの腎機能の他の検査）および脳（臨床評価および示されているように注文された検査、ならびに脳オキシメトリー）が含まれます。 また、強心剤および/または血管拡張剤のサポートの必要性を評価します (用量と期間の両方)。 この研究では、患者の参加に基づいて追加のラボまたは放射線検査を行う必要はありません。 過去のコホートからレビューされたデータには、データ収集シートで指定されたデータ、つまり上記の臨床的に関連するエンドポイント、検査値 (血清乳酸、血清クレアチニン)、バイタル サイン (血圧、脳酸素測定、および左心房) が含まれます。圧）、終末臓器灌流（尿量）の証拠、および術後の強心薬の必要性。

血清乳酸は、最終臓器灌流の妥当性を実証するための代理として機能するため、この連続変数をこのプロトコルの目的のための主要エンドポイントとして利用します。 私たちの仮説は、この選択された集団でのフェノキシベンザミンの使用は、歴史的対照と比較して、初期の術後乳酸レベルを臨床的に関連するレベルで25％減少させるというものです. 同様に評価される副次的評価項目には、変力剤サポートの利用、人工呼吸器の使用期間と全体的な入院期間、および術後の乳酸アシドーシスの解消までの時間が含まれます。

左心低形成症候群に対する従来の姑息的外科療法である Norwood 手術の最近の経験では、21 人の新生児の平均初期血清乳酸値が 7.3 ± 3.3 mmol/L であることが示されました。 15 臨床的に有意な 25% の 5.5 mmol/L への減少 (検出力 80% で、統計的有意性を示す p ≤ 0.05 と仮定) を仮定すると、合計 54 人の被験者が必要になります。 年間約 20 件の Norwood 手術が予想される手術量と、15% の脱落率または拒否率を考慮すると、約 3 年間で 62 人の被験者の合計必要量が発生すると予想されます。 また、さらに評価するために、心臓レジストリ内に既に存在するデータとデータを比較します。

VII.同意とピアジャッジメント

安全性と妥当性を確保するために、担当外科医および麻酔科医の知識がなく、灌流専門医と話し合った後、薬物は投与されません。 術後期間中、患者の術後ケアに関係するすべての参加者と話し合うことなく、薬物を投与することはありません。 インフォームドコンセントは、患者の家族から得られ、薬物の投与前にカルテに記録されます。 この薬は米国ではまだ FDA の承認を受けていないため、特定の同意が必要です。 治験薬の申請が提出されており、FDA からの許可が保留中です。 重大な悪影響は、食品医薬品局およびヴァンダービルト大学治験審査委員会の健康科学委員会に 24 時間以内に報告され、年次状況報告は食品医薬品局の方針に従って食品医薬品局に提出されます。