Parenterales Phenoxybenzamin während der Operation angeborener Herzfehler

II. Hintergrund

1. Beschreibung des Problems Eine der Folgen von Herzoperationen mit kardiopulmonalem Bypass ist eine postoperative reversible myokardiale Dysfunktion, die mehrere Tage anhält. Typischerweise wird diese Phase der myokardialen Dysfunktion mit vasoaktiven Medikamenten behandelt, die darauf abzielen, die Kontraktilität zu verbessern und die Nachlast zu reduzieren. Bei der aktuellen Vasodilatator-Therapie bestehen Probleme, darunter: schwankendes Ansprechen, unzureichendes Ansprechen, Komplikationen des Verabreichungsmechanismus mit der Möglichkeit von Blutdruckschwankungen und laufenden Dosisanpassungen. Diese sind aufgrund der Veränderungen der Reaktivität des autonomen Nervensystems des Patienten während der Zeit nach dem kardiopulmonalen Bypass erforderlich. Nachweise zur Unterstützung von Therapien, die auf die Kontrolle des systemischen Gefäßwiderstands abzielen, umfassen randomisierte kontrollierte Studien, die sich mit dem Ergebnis von Hochrisiko-Neugeborenen befassen, die sich Eingriffen am offenen Herzen mit sehr hochdosierter synthetischer Betäubungsmittelanästhesie unterziehen. Es ist bekannt, dass dies die Aktivität des sympathischen Nervensystems reduziert. Es gibt zahlreiche, unkontrollierte, aber weithin akzeptierte Studien, die die begleitende Anwendung von Vasodilatatoren wie Natriumnitroprussid, Nitroglycerin und alpha-adrenergen Blockern einschließlich Phenoxybenzamin in der perioperativen Phase dokumentieren. Die Ergebnisse all dieser Studien weisen auf eine heilsame Wirkung von Maßnahmen zur Kontrolle der Vasokonstriktorantworten auf die Durchblutung der gefährdeten Organe hin, vor allem der Organe des Milzkreislaufs: Leber, Niere und Darm. Die Ischämie dieser Organe ist für eine beträchtliche Morbidität in der Post-Bypass-Periode verantwortlich, einschließlich spät einsetzender Sepsis und Nierenfunktionsstörung. Darüber hinaus sind nach einer Myokardverletzung die natürlichen Vasokonstriktorreaktionen, die Säugetierorganismen auf eine fallende Herzleistung haben, kontraproduktiv und können eine Kaskade von Reaktionen auslösen, die medizinische Interventionen erforderlich machen, die zu einem offensichtlichen Versagen der Myokardpumpe führen. Dies kann dann zum Tod des Patienten oder zur Notwendigkeit der Einrichtung einer extrakorporalen Kreislaufunterstützung nach der anfänglichen kardiopulmonalen Bypass-Periode führen.
2. Physiologische Rolle von Phenoxybenzamin Zahlreiche Berichte haben gezeigt, dass bei nahezu vollständiger Blockierung von alpha-adrenergen Rezeptoren (d. h. Phenoxybenzamin), dass sowohl Infusionen von exogenen Katecholaminen als auch die neurale Freisetzung von endogenen Katecholaminen nicht zu vasokonstriktorischen Reaktionen führen, sondern stattdessen zu einer verstärkten myokardialen Kontraktilität ohne Erhöhung der Nachlast führen. Während medizinische Eingriffe zur Bewirkung von Kreislaufreaktionen bereits häufig in der perioperativen Phase verwendet werden, einschließlich synthetischer narkotischer Analgesie und der Verwendung von kurzwirksamen Vasodilatatoren, waren diese Maßnahmen allein nicht allgemein wirksam, um die Art der oben beschriebenen hämodynamischen Verschlechterung zu verhindern. Daher schlagen wir vor, Phenoxybenzamin, ein Medikament, das irreversibel an alpha-adrenerge Rezeptoren und einige Dopaminrezeptoren bindet, als Ergänzung zur Behandlung von perioperativen Gefäßtonusanomalien bei Säuglingen und Kindern mit hohem Risiko zu verwenden, die sich einem kardiopulmonalen Bypass für Eingriffe am offenen Herzen unterziehen.
3. Vorhandene pharmakologische und klinische Daten Phenoxybenzamin (Dibenzylin: Wellspring Pharmaceutical Corporation, Bradenton, FL) ist ein Haloalkylamin, das sowohl α-1- als auch α-2-adrenerge Rezeptoren irreversibel blockiert. Das Medikament weist eine etwas höhere Affinität zum α-1-Rezeptor auf. 12 Es gibt eine Fülle von Literatur über die intravenöse Verabreichung von Phenoxybenzamin im Rahmen einer Operation angeborener Herzfehler, insbesondere bei der Norwood-Reparatur für ein hypoplastisches Linksherzsyndrom. Es wurde gezeigt, dass die Verwendung von Phenoxybenzamin während einer Herzoperation höhere Pumpflussraten während eines kardiopulmonalen Bypasses (CPB) ermöglicht und mit einer Abschwächung der postoperativen metabolischen Azidose verbunden ist. 13 Insbesondere hat sich Phenoxybenzamin als wirksamer als Natriumnitroprussid bei der Verbesserung der Gewebedurchblutung nach dem Bypass erwiesen (wie durch einen Vergleich der Wiedererwärmungseigenschaften gezeigt), mit geringeren Basendefiziten bei Patienten, die mit Phenoxybenzamin behandelt wurden. 14 In der Tat gibt es bis heute viele chirurgische Zentren für angeborene Herzfehler in den Vereinigten Staaten, die vor dem Norwood-Eingriff 0,25 mg/kg Phenoxybenzamin zu Beginn des kardiopulmonalen Bypasses verabreichen, um zu versuchen, die systemische Organperfusion in der perioperativen Phase zu optimieren . Es wurde beschrieben, dass ein solches Protokoll, speziell bei dieser Dosis, die systemische Sauerstoffzufuhr bei Patienten, die sich dem Norwood-Verfahren wegen hypoplastischem Linksherzsyndrom unterziehen, sowie eine Verbesserung des Überlebens bei zukünftigen chirurgischen Linderungsmaßnahmen verbessert. 10

III. Ziele und Aufgaben

Unsere allgemeine Hypothese ist, dass eine Blockade der vasokonstriktorischen Reaktionen in der Zeit um einen kardiopulmonalen Bypass zu einem besseren Organerhalt und einer Verbesserung des postoperativen Herzzeitvolumens führt. Genauer gesagt, da Serumlaktat als Ersatz für den Nachweis der Angemessenheit der Endorganperfusion dient, werden wir diese kontinuierliche Variable als unseren primären Endpunkt für die Zwecke dieses Protokolls verwenden. Unsere Hypothese ist, dass die Verwendung von Phenoxybenzamin in dieser ausgewählten Population die anfänglichen postoperativen Laktatspiegel um ein klinisch relevantes Niveau von 25 % im Vergleich zu historischen Kontrollen reduzieren wird. Zu den ebenfalls bewerteten sekundären Endpunkten gehören die Inanspruchnahme inotroper Unterstützung, die Dauer des Krankenhausaufenthalts und die Zeit bis zur Auflösung der postoperativen Laktatazidose. Sowohl die physiologischen als auch die Ergebnisvariablen werden untersucht und mit einer passenden Patientenkohorte verglichen, die aus unseren jüngsten Erfahrungen ohne die Verwendung von Phenoxybenzamin stammt.

IV. Patientenauswahl und klinisches Management

Die Patientenauswahl wird durch eine Bewertung des Risikos einer systemischen ventrikulären Dysfunktion nach offener Herzreparatur in einer Population von Säuglingen bestimmt, die sich einer Palliation im Stadium I (Norwood-Verfahren) zur Diagnose entweder eines hypoplastischen Linksherzsyndroms oder ähnlicher linksseitiger obstruktiver Läsionen unterziehen Einstellung der Single-Ventrikel-Physiologie. Zu den berechtigten Neugeborenen und Säuglingen gehören solche im Alter von 0 Tagen bis 6 Monaten. Diese Patienten werden individuell beurteilt und die Entscheidung, Phenoxybenzamin zu verabreichen, würde vom behandelnden Chirurgen, Anästhesisten und Kardiologen getroffen. Es wird keine weitere Änderung im perioperativen Management der Patienten geben. Die Wirksamkeit wird bewertet, indem die Notwendigkeit von Vasodilatatoren und inotropen Mitteln sowie die Auswirkungen der Alpha-Blockade auf den klinischen Verlauf und die Hämodynamik des Patienten bewertet werden. Es wird ein Vergleich mit einer passenden historischen Kohorte von Patienten durchgeführt, die das Medikament nicht erhalten haben. Ebenso umfasst die historische Kohortenpopulation, die in diese Population aufgenommen werden soll, alle Säuglinge, die sich dem Norwood-Verfahren entweder wegen eines hypoplastischen Linksherzsyndroms unterzogen haben, oder solche mit einer ähnlichen univentrikulären Läsion, die eine Rekonstruktion des Aortenbogens erfordert. Abgesehen von der Wichtigkeit, die Einschlusskriterien des Protokolls zu erfüllen, gibt es keine spezifischen Kriterien, um Probanden auszuschließen

V. Arzneimittelverabreichung und Sicherheitsüberwachung

Parenterales Phenoxybenzamin erfordert eine IND für die Verabreichung am Menschen, die bei der FDA eingereicht wurde und anhängig ist (siehe Anhang). Das einzige signifikante Risiko von parenteral verabreichtem Phenoxybenzamin war eine übermäßige alpha-adrenerge Blockade, die zu einer diastolischen Hypotonie führte. Dieses Problem wurde mit intravenöser adrenerger Unterstützung in Form von Norepinephrin oder Vasopressin behandelt. Zu den Vorsichtsmaßnahmen während der Anwendung von Phenoxybenzamin gehören die Anwesenheit eines Arztes während der Verabreichung, die invasive Überwachung des arteriellen Blutdrucks und inotrope Mittel, die zur sofortigen Anwendung verfügbar sind. Dieses Medikament wird von WellSpring Pharmaceuticals bezogen und in der Investigational Drug Pharmacy gelagert.

Das Medikament wird im Operationssaal verabreicht. Nach Einleitung der Anästhesie und dem Anlegen geeigneter kardiovaskulärer Überwachungsleitungen wird unmittelbar vor dem kardiopulmonalen Bypass eine Anfangsdosis von 0,25 mg/kg intravenös verabreicht. Bis zu 72 Stunden nach der Operation werden 0,25 mg/kg/Tag verabreicht veröffentlichten pharmakokinetischen Daten sollten diese Dosen 90 - 95 % der alpha-peripheren Rezeptoren mit einer Halbwertszeit von 24 - 36 Stunden zur Regeneration blockieren. Dieser Zeitraum korrespondiert gut mit dem Zeitraum der höchsten hämodynamischen Vulnerabilität dieser Patientenpopulation. Es erfolgt keine Änderung der üblichen perioperativen Überwachung, nur um die Arzneimittelverabreichung zu ermöglichen. Die Überwachung von Anästhesie, Vorlast, Nachlast, Kontraktilität und Herzzeitvolumen wird während der gesamten Dauer der Verabreichung und Erholung auf eine Art und Weise aufrechterhalten, die derzeit bei dieser Patientenpopulation durchgeführt wird: invasive transthorakale Herzkatheter, Echokardiographie, venöse und systemische Oximetrie und Analyse von Säure/Base-Anomalien. Die Funktion der sekundären Endorgane wird überwacht, einschließlich der Nieren (Harnausscheidung, Kreatinin) und des Gehirns (zerebrale Oximetrie).

Die potenzielle Toxizität des Medikaments hängt mit den Auswirkungen einer übermäßigen Vasodilatation zusammen. Die Probanden werden sowohl durch häufige körperliche Untersuchung als auch durch kontinuierliche Blutdrucküberwachung in der unmittelbaren postoperativen Phase auf Toxizität überwacht. Die ultimative Rettungstherapie für übermäßige Vasodilatation und Hypotonie wäre die Einrichtung einer extrakorporalen Zirkulation mit hohem Durchfluss, die wir sowohl im Operationssaal als auch auf der Intensivstation so schnell wie möglich bereitstellen könnten. Die pharmakologische Behandlung, um Nebenwirkungen einer alpha-adrenergen Blockade entgegenzuwirken, wäre Norepinephrin, verabreicht in einer Dosis von 0,01–0,05 mcglkglmin. Epinephrin kann in dieser Situation relativ kontraindiziert sein, da beta-adrenerge Rezeptoren unbeeinflusst bleiben. Daher können Medikamente, die beide Arten von Rezeptoren stimulieren (z. B. Epinephrin), eine übertriebene hypotensive Reaktion und Tachykardie hervorrufen. Bei Patienten mit Hypotonie, die auf konventionelles postoperatives Management nicht anspricht, bei denen eine Endorgandysfunktion im Zusammenhang mit Hypotonie auftritt oder die eine Norepinephrin-Aufhebung der vorherigen Phenoxybenzamin-Dosis benötigen, wird ein Rückzug aus der Studie dringend in Betracht gezogen.

Nebenwirkungen, die bei oraler Verabreichung berichtet wurden, umfassen verstopfte Nase, Mykose, Tachykardie, Schläfrigkeit und Müdigkeit. Dieses Medikament wurde von der FDA für die orale Verabreichung bei der Behandlung von Phäochromozytomen zur Kontrolle von Bluthochdruck und Schwitzen zugelassen. Es hat sich auch bei Miktionsstörungen als Folge einer neurogenen Blase, einer funktionellen Obstruktion des Auslasses und einer partiellen prothetischen Obstruktion als wirksam erwiesen.

Die Probanden werden während ihres gesamten Krankenhausaufenthalts bis zur Entlassung nach Hause begleitet. Es wird keine weitere Nachverfolgung von Themen im Zusammenhang mit dieser Studie geben. Die historische Kohortenanalyse umfasst die Analyse klinisch relevanter Endpunkte, wie unten angegeben, sowie Laborwerte und Vitalzeichen während der perioperativen Phase und bis zum Zeitpunkt der Entlassung nach Hause.

Ein aus drei Ärzten bestehendes Gremium, das sich aus Personen zusammensetzt, die an der operativen und postoperativen Versorgung dieser bestimmten Patientenpopulation beteiligt sind (aber kein Prüfarzt in dieser Studie), wird ernannt, um die betreffenden Fälle zu überprüfen. Das Gremium trifft sich in 5-Probanden-Intervallen, um die Daten und das Sicherheitsprofil von jedem Fall zu überprüfen.

VI. Datenspeicherung, Erfassung und Analyse Eine elektronische Datenbank, die passwortgeschützt ist und nur dem PI und den Mitermittlern zur Verfügung steht, wird für die Zwecke der Datenanalyse verwendet. Eine Kopie des Erhebungsbogens liegt diesem Antrag bei. Die Daten werden 5 Jahre nach Abschluss der Studie und Analyse der resultierenden Daten vernichtet. Die für die Studie erhobenen Daten werden in einer passwortgeschützten Datenbank gespeichert. Nur der PI und die Co-Ermittler haben Zugriff auf dieses Passwort und die Datenbank. Nach der Identifizierung geeigneter historischer Kohorten werden ihre Diagramme überprüft, wobei relevante Daten in die oben beschriebene Datenbank eingegeben werden. Die Daten historischer Kohorten werden anonymisiert, um die Vertraulichkeit zu wahren. Probanden-ID-Nummern in der historischen Kohortengruppe werden nur zur Unterscheidung zwischen Probanden zum Zwecke der Datenanalyse zugewiesen und identifizieren Probanden nicht spezifisch.

Die Datenanalyse umfasst mehrere klinisch relevante Endpunkte, darunter die chirurgische Gesamtsterblichkeit (Überleben bis zur Entlassung), die Zeit bis zur ersten Extubation und Beendigung der mechanischen Beatmung sowie die Dauer des Krankenhausaufenthalts. Der Funktionsstatus der Endorgane nach dem kardiopulmonalen Bypass wird durch Auswertung der derzeit untersuchten Laborwerte, einschließlich des Serumlaktats, beurteilt. Die Überwachung von hämodynamischen Werten, einschließlich Blutdruck und linksatrialem Druck, wird verwendet, um das Herzzeitvolumen indirekt zu beurteilen. Andere ausgewertete Endorgane umfassen Niere (Harnausscheidung und andere Nierenfunktionstests wie Kreatinin) und Gehirn (klinische Bewertung und angeordnete Tests wie angegeben sowie zerebrale Oximetrie). Wir werden auch die Notwendigkeit einer inotropen und/oder vasodilatatorischen Unterstützung (sowohl Dosis als auch Dauer) bewerten. Die Studie erfordert keine zusätzlichen Labor- oder Radiologietests auf der Grundlage der Patientenaufnahme. Die aus historischen Kohorten überprüften Daten umfassen die im Datenerfassungsblatt angegebenen Daten, nämlich die oben beschriebenen klinisch relevanten Endpunkte sowie Laborwerte (Serumlaktat, Serumkreatinin), Vitalzeichen (Blutdruck, zerebrale Oximetrie und linker Vorhof). Druck), Nachweis der Endorganperfusion (Harnausscheidung) und postoperative Inotropieanforderungen.

Da Serumlaktat als Ersatz für den Nachweis der Angemessenheit der Endorganperfusion dient, verwenden wir diese kontinuierliche Variable als unseren primären Endpunkt für die Zwecke dieses Protokolls. Unsere Hypothese ist, dass die Verwendung von Phenoxybenzamin in dieser ausgewählten Population die anfänglichen postoperativen Laktatspiegel um ein klinisch relevantes Niveau von 25 % im Vergleich zu historischen Kontrollen reduzieren wird. Zu den ebenfalls bewerteten sekundären Endpunkten gehören die Inanspruchnahme inotroper Unterstützung, die Dauer der mechanischen Beatmung und der gesamte Krankenhausaufenthalt sowie die Zeit bis zur Auflösung der postoperativen Laktatazidose.

Jüngste Erfahrungen mit dem Norwood-Verfahren, der konventionellen palliativen chirurgischen Therapie des hypoplastischen Linksherzsyndroms, zeigten bei 21 Neugeborenen ein anfängliches mittleres Serumlaktat von 7,3 ± 3,3 mmol/l. 15 Geht man von einer klinisch signifikanten Reduktion um 25 % auf 5,5 mmol/L aus (bei 80 % Leistung und einem angenommenen p ≤ 0,05, was statistische Signifikanz zeigt), würde man insgesamt 54 Studienteilnehmer benötigen. Angesichts eines erwarteten chirurgischen Volumens von ungefähr 20 Norwood-Eingriffen pro Jahr, zusammen mit einer Abbruch- oder Ablehnungsrate von 15 %, würden wir davon ausgehen, dass wir in ungefähr 3 Jahren ein erforderliches Gesamtvolumen von 62 Probanden erreichen werden. Wir werden die Daten auch mit Daten vergleichen, die bereits in unserem Herzregister zur weiteren Auswertung vorhanden sind.

VII. Zustimmung und Peer Judgement

Das Medikament wird nicht ohne das Wissen des behandelnden Chirurgen und Anästhesisten und nach Rücksprache mit dem Kardiotechniker verabreicht, um die Sicherheit und Zweckmäßigkeit zu gewährleisten. In der postoperativen Phase wird das Medikament nicht ohne Rücksprache mit allen relevanten Teilnehmern an der postoperativen Versorgung des Patienten verabreicht. Die Einwilligung nach Aufklärung wird von der Familie des Patienten eingeholt und vor der Verabreichung des Arzneimittels in der Tabelle dokumentiert. Da dieses Medikament in den Vereinigten Staaten noch nicht von der FDA zugelassen ist, ist eine spezielle Zustimmung erforderlich. Ein Prüfantrag für ein neues Medikament wurde eingereicht und die Genehmigung der FDA steht noch aus. Erhebliche Nebenwirkungen werden der Food and Drug Administration und dem Health Sciences Committee des Institutional Review Board der Vanderbilt University innerhalb von 24 Stunden gemeldet, und jährliche Statusberichte werden gemäß deren Richtlinien bei der Food and Drug Administration eingereicht.