Парентеральное введение феноксибензамина во время операции по поводу врожденного порока сердца

II. Фон

1. Описание проблемы Одним из последствий операций на сердце с применением искусственного кровообращения является обратимая дисфункция миокарда, сохраняющаяся в течение нескольких дней после операции. Обычно этот период дисфункции миокарда лечат вазоактивными препаратами, направленными на улучшение сократимости и снижение постнагрузки. Существуют проблемы с текущей сосудорасширяющей терапией, в том числе: вариабельный ответ, неадекватный ответ, осложнения механизма доставки с потенциальными колебаниями артериального давления и постоянной корректировкой дозы. Это необходимо в связи с изменением реактивности вегетативной нервной системы пациентов в период после искусственного кровообращения. Доказательства в поддержку терапии, направленной на контроль системного сосудистого сопротивления, включают рандомизированные контролируемые исследования, в которых изучались исходы у новорожденных с высоким риском, перенесших открытые операции на сердце с очень высокой дозой синтетической наркотической анестезии. Известно, что это снижает активность симпатической нервной системы. Существуют многочисленные, неконтролируемые, но широко признанные исследования, документирующие дополнительное использование вазодилататоров, таких как нитропруссид натрия, нитроглицерин и блокаторы альфа-адренорецепторов, включая феноксибензамин, в периоперационном периоде. Результаты всех этих исследований указывают на благотворное влияние мер по контролю сосудосуживающих реакций на кровоснабжение органов риска, в первую очередь органов селезеночного кровообращения: печени, почек и кишечника. Ишемия этих органов является причиной значительной заболеваемости в постшунтовом периоде, включая сепсис с поздним началом и дисфункцию почек. Кроме того, после повреждения миокарда естественные сосудосуживающие реакции организма млекопитающих на падение сердечного выброса являются контрпродуктивными и могут инициировать каскад реакций, требующих медицинских вмешательств, завершающихся явной насосной недостаточностью миокарда. Затем это может привести к смерти пациента или необходимости введения экстракорпоральной поддержки кровообращения после начального периода искусственного кровообращения.
2. Физиологическая роль феноксибензамина Многочисленные сообщения показали, что при почти полной блокаде альфа-адренорецепторов (т. феноксибензамин), что как инфузия экзогенных катехоламинов, так и высвобождение эндогенных катехоламинов в нервной системе приводят не к вазоконстрикторным реакциям, а вместо этого к усилению сократительной способности миокарда без увеличения постнагрузки. В то время как медицинские вмешательства для воздействия на циркуляторные реакции уже широко используются в периоперационном периоде, включая синтетическую наркотическую анальгезию и использование сосудорасширяющих средств короткого действия, эти меры сами по себе не всегда эффективны для предотвращения гемодинамического ухудшения, описанного выше. Поэтому мы предлагаем использовать феноксибензамин, препарат, который необратимо связывается с альфа-адренорецепторами и некоторыми дофаминовыми рецепторами, в качестве дополнения к лечению периоперационных аномалий сосудистого тонуса у младенцев с высоким риском и детей, подвергающихся искусственному кровообращению для операций на открытом сердце.
3. Существующие фармакологические и клинические данные Феноксибензамин (дибензилин: Wellspring Pharmaceutical Corporation, Bradenton, FL) представляет собой галоалкиламин, который необратимо блокирует как α-1, так и α-2 адренорецепторы. Препарат проявляет несколько более высокое сродство к рецептору α-1. 12 Существует большое количество литературы о внутривенном введении феноксибензамина при хирургическом лечении врожденных пороков сердца, в частности, при операции Норвуда при синдроме гипоплазии левых отделов сердца. Было показано, что использование феноксибензамина во время операции на сердце способствует более высокой скорости потока насоса во время искусственного кровообращения (ИК) и связано с ослаблением послеоперационного метаболического ацидоза. 13 В частности, было показано, что феноксибензамин более эффективен, чем нитропруссид натрия, в улучшении тканевой перфузии после шунтирования (что продемонстрировано сравнением характеристик согревания) с меньшим дефицитом оснований у пациентов, получавших феноксибензамин. 14 Действительно, на сегодняшний день в Соединенных Штатах существует множество центров хирургии врожденных пороков сердца, которые перед процедурой Норвуда вводят 0,25 мг/кг феноксибензамина в начале искусственного кровообращения в попытке оптимизировать системную перфузию органов в периоперационном периоде. . Такой протокол, особенно в этой дозе, был описан для улучшения системной доставки кислорода у пациентов, перенесших операцию Норвуда по поводу синдрома гипоплазии левых отделов сердца, а также для улучшения выживаемости после будущих хирургических паллиативных операций. 10

III. Цели и задачи

Наша общая гипотеза заключается в том, что блокада сосудосуживающих реакций в период после искусственного кровообращения приведет к лучшему сохранению органов и улучшению сердечного выброса в послеоперационном периоде. В частности, поскольку лактат сыворотки служит суррогатом для демонстрации адекватности перфузии конечного органа, мы будем использовать эту непрерывную переменную в качестве нашей основной конечной точки для целей этого протокола. Наша гипотеза состоит в том, что использование феноксибензамина в этой избранной популяции снизит начальные послеоперационные уровни лактата на клинически значимый уровень 25% по сравнению с историческим контролем. Оцениваемые вторичные конечные точки также будут включать использование инотропной поддержки, продолжительность госпитализации и время до разрешения послеоперационного лактоацидоза. Как физиологические, так и исходные переменные будут изучены и сравнены с соответствующей когортой пациентов, взятых из нашего недавнего опыта без использования феноксибензамина.

IV. Отбор пациентов и клиническое ведение

Отбор пациентов будет определяться оценкой риска системной желудочковой дисфункции после открытой пластики сердца в популяции младенцев, перенесших этап I паллиативной терапии (операция Норвуда) для диагностики либо синдрома гипоплазии левых отделов сердца, либо аналогичных левосторонних обструктивных поражений в установка физиологии единственного желудочка. Подходящие новорожденные и младенцы включают детей в возрасте от 0 дней до 6 месяцев. Эти пациенты будут оцениваться на индивидуальной основе, и решение о назначении феноксибензамина будет определяться лечащим хирургом, анестезиологом и кардиологом. Никаких других изменений в периоперационном ведении пациентов не произойдет. Эффективность будет оцениваться путем оценки потребности в сосудорасширяющих и инотропных средствах, а также путем оценки влияния альфа-блокаторов на клиническое течение и гемодинамику пациента. Будет проведено сравнение с сопоставимой исторической когортой пациентов, не получавших препарат. Аналогичным образом, историческая когорта, которая должна быть включена в эту популяцию, включает всех младенцев, перенесших операцию Норвуда либо по поводу синдрома гипоплазии левых отделов сердца, либо с аналогичным одножелудочковым поражением, требующим реконструкции дуги аорты. Помимо важности соответствия критериям включения в протокол, нет конкретных критериев для исключения субъектов.

V. Применение лекарственных средств и мониторинг безопасности

Парентеральный феноксибензамин требует IND для введения человеку, который был представлен в FDA и находится на рассмотрении (см. Приложение). Единственным значительным риском парентерального введения феноксибензамина была чрезмерная блокада альфа-адренорецепторов, приводящая к диастолической гипотензии. Эту проблему лечили внутривенной адренергической поддержкой в ​​виде норадреналина или вазопрессина. Меры предосторожности при использовании феноксибензамина включают присутствие врача во время введения, инвазивный мониторинг артериального давления и инотропные средства, доступные для немедленного использования. Этот препарат будет получен от WellSpring Pharmaceuticals и храниться в аптеке для исследовательских препаратов.

Препарат будет вводиться в операционной. После индукции анестезии и установки соответствующих линий сердечно-сосудистого мониторинга начальная нагрузочная доза 0,25 мг/кг будет вводиться внутривенно непосредственно перед сердечно-легочным шунтированием. В течение 72 часов после операции будет вводиться 0,25 мг/кг/день. опубликованные фармакокинетические данные, эти дозы должны блокировать 90-95% альфа-периферических рецепторов с периодом полувыведения 24-36 часов для регенерации. Этот период времени хорошо соответствует периоду наибольшей гемодинамической уязвимости этой популяции пациентов. Никакие изменения в обычном периоперационном наблюдении не будут происходить исключительно для того, чтобы разрешить введение лекарственного средства. Мониторинг анестезии, преднагрузки, постнагрузки, сократительной способности и сердечного выброса будет поддерживаться в течение всего периода введения и восстановления способами, которые в настоящее время выполняются у этой популяции пациентов: инвазивные трансторакальные катетеризации сердца, эхокардиография, венозная и системная оксиметрия и анализ кислотно-основных аномалий. Будет контролироваться функция вторичных конечных органов, включая почки (диурез, креатинин) и головной мозг (церебральная оксиметрия).

Потенциальная токсичность препарата связана с эффектами чрезмерной вазодилатации. Субъектов будут контролировать на предмет токсичности посредством как частого медицинского осмотра, так и постоянного мониторинга артериального давления в ближайшем послеоперационном периоде. Окончательной реанимационной терапией при чрезмерной вазодилатации и гипотонии было бы создание высокопоточной экстракорпоральной циркуляции, которую мы могли бы обеспечить наиболее своевременно как в операционной, так и в отделении интенсивной терапии. Фармакологическое лечение для противодействия побочным эффектам альфа-адренергической блокады будет заключаться в назначении норадреналина в дозе 0,01-0,05. макглглмин. Эпинефрин может быть относительно противопоказан в этой ситуации, потому что бета-адренорецепторы остаются без сопротивления. Таким образом, препараты, которые стимулируют оба типа рецепторов (например, адреналин), могут вызывать выраженную гипотензивную реакцию и тахикардию. Те субъекты, у которых наблюдается гипотензия, рефрактерная к обычному послеоперационному лечению, у которых наблюдается дисфункция органов-мишеней, связанная с гипотензией, или которым требуется отмена предыдущей дозы феноксибензамина на норадреналин, должны быть настоятельно рассмотрены для исключения из исследования.

Побочные реакции при пероральном применении включают заложенность носа, микоз, тахикардию, сонливость и утомляемость. Этот препарат был одобрен FDA для перорального применения при лечении феохромоцитомы для контроля эпизодов гипертонии и потливости. Он также показал эффективность при нарушениях мочеиспускания, возникающих в результате нейрогенного мочевого пузыря, функциональной обструкции выходного отверстия и частичной обструкции протеза.

Субъекты будут находиться под наблюдением на протяжении всего курса лечения в больнице до момента выписки домой. Дальнейшее наблюдение за субъектами, связанными с этим исследованием, проводиться не будет. Исторический когортный анализ будет включать анализ клинически значимых конечных точек, как указано ниже, а также лабораторных показателей и основных показателей жизнедеятельности в периоперационный период и до момента выписки домой.

Для рассмотрения тематических случаев будет назначена группа из трех врачей, состоящая из тех, кто занимается оперативным и послеоперационным уходом за этой конкретной группой пациентов (но не исследователем в этом исследовании). Группа будет встречаться с интервалом в 5 субъектов для рассмотрения данных и профиля безопасности по каждому случаю.

VI. Хранение, сбор и анализ данных Для целей анализа данных будет использоваться электронная база данных, защищенная паролем и доступная только для PI и соисследователей. Копия формы сбора данных прилагается к данному заявлению. Данные будут уничтожены через 5 лет после завершения исследования и анализа полученных данных. Данные, полученные для исследования, будут храниться в базе данных, защищенной паролем. Только PI и соисследователи будут иметь доступ к этому паролю и базе данных. После определения подходящих исторических когорт их карты будут рассмотрены с соответствующими данными, введенными в описанную выше базу данных. Данные исторических когорт будут деидентифицированы в попытке сохранить конфиденциальность. Идентификационные номера субъектов в группе исторической когорты будут назначаться только для различения субъектов в целях анализа данных и не будут конкретно идентифицировать субъектов.

Анализ данных будет включать несколько клинически значимых конечных точек, в том числе общую хирургическую смертность (выживаемость до выписки), время до первоначальной экстубации и прекращения ИВЛ, а также продолжительность пребывания в стационаре. Статус функции конечного органа после искусственного кровообращения будет оцениваться путем оценки лабораторных показателей, которые в настоящее время изучаются, включая лактат сыворотки. Мониторинг гемодинамических показателей, включая артериальное давление и давление в левом предсердии, будет использоваться для косвенной оценки сердечного выброса. Другие оцениваемые конечные органы будут включать почки (диурез и другие тесты почечной функции, такие как креатинин) и головной мозг (клиническая оценка и тесты, назначенные по показаниям, а также церебральная оксиметрия). Мы также оценим потребность в инотропной и/или сосудорасширяющей поддержке (как в дозе, так и в продолжительности). Исследование не потребует дополнительных лабораторных или радиологических исследований в зависимости от включения пациентов. Данные, проанализированные из исторических когорт, включают те, которые указаны в листе сбора данных, а именно описанные выше клинически значимые конечные точки, а также лабораторные показатели (лактат сыворотки, креатинин сыворотки), жизненно важные показатели (артериальное давление, церебральная оксиметрия и левое предсердие). давление), признаки перфузии органов-мишеней (диурез) и потребность в послеоперационных инотропных препаратах.

Поскольку лактат сыворотки служит суррогатом для демонстрации адекватности перфузии органов-мишеней, мы будем использовать эту непрерывную переменную в качестве нашей основной конечной точки для целей этого протокола. Наша гипотеза состоит в том, что использование феноксибензамина в этой избранной популяции снизит начальные послеоперационные уровни лактата на клинически значимый уровень 25% по сравнению с историческим контролем. Оцениваемые вторичные конечные точки также будут включать использование инотропной поддержки, продолжительность механической вентиляции и общую госпитализацию, а также время до разрешения послеоперационного лактоацидоза.

Недавний опыт применения процедуры Норвуда, традиционного паллиативного хирургического лечения синдрома гипоплазии левых отделов сердца, показал, что средний исходный уровень лактата в сыворотке крови составил 7,3 ± 3,3 ммоль/л у 21 новорожденного. 15 Если предположить клинически значимое снижение на 25% до 5,5 ммоль/л (при мощности 80% и предполагаемом p ≤ 0,05, демонстрирующем статистическую значимость), потребуется всего 54 субъекта исследования. Учитывая ожидаемый объем хирургических вмешательств примерно в 20 процедур Норвуда в год, а также 15%-ный показатель отсева или отказов, мы ожидаем, что общий требуемый объем составит 62 пациента примерно за 3 года. Мы также сравним данные с данными, которые уже существуют в нашем кардиологическом регистре, для дальнейшей оценки.

VII. Согласие и коллегиальное мнение

Препарат не будет вводиться без ведома лечащего хирурга и анестезиолога и после обсуждения с перфузионистами в целях обеспечения безопасности и целесообразности. В послеоперационном периоде препарат не будет вводиться без обсуждения со всеми соответствующими участниками послеоперационного ухода за пациентом. Информированное согласие будет получено от семьи пациента и задокументировано в карте до введения препарата. Поскольку этот препарат еще не одобрен FDA в США, необходимо специальное согласие. Подана заявка на новый исследуемый препарат, ожидается получение разрешения от FDA. О значительных побочных эффектах будет сообщено в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов и в Комитет медицинских наук Институционального наблюдательного совета Университета Вандербильта в течение 24 часов, а ежегодные отчеты о состоянии будут подаваться в Управление по контролю за продуктами и лекарствами в соответствии с их политикой.