Fenoxibenzamina parenteral durante la cirugía de cardiopatías congénitas

II. Fondo

1. Descripción del problema Uno de los efectos de las operaciones cardíacas que involucran circulación extracorpórea es la disfunción miocárdica reversible que dura varios días después de la operación. Por lo general, este período de disfunción miocárdica se trata con fármacos vasoactivos destinados a mejorar la contractilidad y reducir la poscarga. Existen problemas con la terapia vasodilatadora actual, que incluyen: respuesta variable, respuesta inadecuada, complicaciones del mecanismo de administración con la posibilidad de oscilaciones en la presión arterial y ajustes continuos de la dosis. Estos son necesarios debido a los cambios en la reactividad del sistema nervioso autónomo de los pacientes durante el período posterior al bypass cardiopulmonar. La evidencia para respaldar las terapias dirigidas al control de la resistencia vascular sistémica incluye estudios controlados aleatorios que analizan el resultado de los recién nacidos de alto riesgo que se someten a procedimientos cardíacos abiertos con anestesia narcótica sintética en dosis muy altas. Se sabe que esto reduce la actividad del sistema nervioso simpático. Existen numerosos estudios no controlados pero ampliamente aceptados que documentan el uso complementario de vasodilatadores como el nitroprusiato de sodio, la nitroglicerina y los bloqueadores alfa-adrenérgicos, incluida la fenoxibenzamina, en el período perioperatorio. Los resultados de todos estos estudios apuntan hacia un efecto saludable de las medidas para controlar las respuestas vasoconstrictoras sobre el flujo sanguíneo a los órganos en riesgo, principalmente los órganos de la circulación esplénica: el hígado, los riñones y los intestinos. La isquemia de estos órganos es responsable de una cantidad significativa de morbilidad en el período posterior a la derivación, incluida la sepsis de aparición tardía y la disfunción renal. Además, después de una lesión miocárdica, las respuestas vasoconstrictoras naturales que tienen los organismos de los mamíferos a la caída del gasto cardíaco son contraproducentes y pueden iniciar una cascada de respuestas, lo que requiere intervenciones médicas que culminan en una falla manifiesta de la bomba miocárdica. Esto puede conducir a la muerte del paciente oa la necesidad de instaurar asistencia circulatoria extracorpórea después del período inicial de derivación cardiopulmonar.
2. Función fisiológica de la fenoxibenzamina Numerosos informes han demostrado que con un bloqueo casi completo de los receptores alfa-adrenérgicos (es decir, fenoxibenzamina) que tanto las infusiones de catecolaminas exógenas como la liberación neural de catecolaminas endógenas no producen respuestas vasoconstrictoras sino un aumento de la contractilidad miocárdica sin aumentos de la poscarga. Si bien las intervenciones médicas para lograr respuestas circulatorias ya se usan comúnmente en el período perioperatorio, incluida la analgesia narcótica sintética y el uso de agentes vasodilatadores de acción corta, estas medidas por sí solas no han sido universalmente efectivas para prevenir el tipo de deterioro hemodinámico descrito anteriormente. Por lo tanto, proponemos el uso de fenoxibenzamina, un fármaco que se une irreversiblemente a los receptores alfa-adrenérgicos y algunos receptores de dopamina, como complemento del tratamiento de las anomalías perioperatorias del tono vascular en lactantes y niños de alto riesgo sometidos a derivación cardiopulmonar para procedimientos a corazón abierto.
3. Datos clínicos y farmacológicos existentes La fenoxibenzamina (Dibenzyline: Wellspring Pharmaceutical Corporation, Bradenton, FL) es una haloalquilamina que bloquea irreversiblemente los receptores adrenérgicos α-1 y α-2. El fármaco exhibe una afinidad ligeramente mayor por el receptor α-1. 12 Existe un cuerpo de literatura sobre la administración intravenosa de fenoxibenzamina en el contexto de la cirugía de cardiopatías congénitas, específicamente en la reparación de Norwood para el síndrome del corazón izquierdo hipoplásico. Se ha demostrado que el uso de fenoxibenzamina durante la cirugía cardíaca facilita mayores tasas de flujo de la bomba durante la derivación cardiopulmonar (CPB) y se asocia con la atenuación de la acidosis metabólica posoperatoria. 13 Específicamente, se ha demostrado que la fenoxibenzamina es más eficaz que el nitroprusiato de sodio para mejorar la perfusión tisular después de la derivación (como lo demuestra una comparación de las características de recalentamiento), con déficits de bases más bajos en pacientes tratados con fenoxibenzamina. 14 De hecho, hasta la fecha hay muchos centros quirúrgicos de cardiopatías congénitas en los Estados Unidos que, antes del procedimiento de Norwood, administran 0,25 mg/kg de fenoxibenzamina al inicio del bypass cardiopulmonar en un intento de optimizar la perfusión sistémica de órganos en el período perioperatorio. . Dicho protocolo, a esta dosis específicamente, se ha descrito para mejorar el suministro de oxígeno sistémico en pacientes que se someten al procedimiento de Norwood para el síndrome del corazón izquierdo hipoplásico, así como una mejora en la supervivencia para futuras paliaciones quirúrgicas. 10

tercero Metas y Objetivos

Nuestra hipótesis general es que un bloqueo de las respuestas vasoconstrictoras en el período alrededor de la circulación extracorpórea dará como resultado una mejor conservación de los órganos y una mejora del gasto cardíaco en el posoperatorio. Más específicamente, dado que el lactato sérico sirve como sustituto para demostrar la idoneidad de la perfusión del órgano final, utilizaremos esta variable continua como criterio principal de valoración para los fines de este protocolo. Nuestra hipótesis es que el uso de fenoxibenzamina en esta población selecta reducirá los niveles de lactato posoperatorios iniciales en un nivel clínicamente relevante del 25 %, en relación con los controles históricos. Los criterios de valoración secundarios evaluados también incluirán la utilización de apoyo inotrópico, la duración de la hospitalización y el tiempo hasta la resolución de la acidosis láctica posoperatoria. Tanto las variables fisiológicas como las de resultado se examinarán y compararán con una cohorte emparejada de pacientes extraídos de nuestra experiencia reciente sin el uso de fenoxibenzamina.

IV. Selección de pacientes y gestión clínica

La selección de pacientes estará determinada por una evaluación del riesgo de disfunción ventricular sistémica después de una reparación cardíaca abierta en una población de lactantes sometidos a paliación en etapa I (procedimiento de Norwood) para el diagnóstico de síndrome del corazón izquierdo hipoplásico o lesiones obstructivas del lado izquierdo similares en el configuración de la fisiología de un solo ventrículo. Los recién nacidos y bebés elegibles incluyen aquellos de 0 días a 6 meses. Estos pacientes serán evaluados de forma individual y la decisión de administrar fenoxibenzamina será determinada por el cirujano, el anestesiólogo y el cardiólogo a cargo. No se producirá ningún otro cambio en el manejo perioperatorio de los pacientes. La eficacia se valorará valorando la necesidad de vasodilatadores e inotrópicos, así como evaluando los efectos del alfabloqueo sobre la evolución clínica y hemodinámica del paciente. Se realizará una comparación con una cohorte histórica emparejada de pacientes que no reciben el fármaco. Del mismo modo, la población de la cohorte histórica que se incluirá en esta población incluye a todos los lactantes que se han sometido al procedimiento de Norwood por síndrome del corazón izquierdo hipoplásico o aquellos con una lesión univentricular similar que requiere reconstrucción del arco aórtico. Aparte de la importancia de cumplir con los criterios de inclusión del protocolo, no existen criterios específicos para excluir sujetos

V. Administración de Medicamentos y Monitoreo de Seguridad

La fenoxibenzamina parenteral requiere una IND para la administración humana, que se ha presentado a la FDA y está pendiente (ver adjunto). El único riesgo significativo de la fenoxibenzamina parenteral ha sido el bloqueo alfa-adrenérgico excesivo que produce hipotensión diastólica. Este problema se ha tratado con apoyo adrenérgico intravenoso en forma de norepinefrina o vasopresina. Las precauciones vigentes durante el uso de fenoxibenzamina incluirán la presencia de un médico durante la administración, el control invasivo de la presión arterial y agentes inotrópicos disponibles para uso inmediato. Este medicamento se obtendrá de WellSpring Pharmaceuticals y se almacenará en la farmacia de medicamentos en investigación.

El fármaco se administrará en el quirófano. Después de la inducción de la anestesia y la colocación de líneas de monitorización cardiovascular apropiadas, se administrará una dosis de carga inicial de 0,25 mg/kg por vía intravenosa inmediatamente antes de la derivación cardiopulmonar. Hasta 72 horas después de la operación, se administrarán 0,25 mg/kg/día. datos farmacocinéticos publicados estas dosis deben bloquear el 90 -95% de los receptores alfa-periféricos con una vida media de 24 - 36 horas para la regeneración. Este período de tiempo se corresponde muy bien con el período de mayor vulnerabilidad hemodinámica de esta población de pacientes. No se producirá ninguna alteración en la monitorización perioperatoria habitual únicamente para permitir la administración del fármaco. La monitorización de la anestesia, la precarga, la poscarga, la contractilidad y el gasto cardíaco se mantendrá durante todo el período de administración y recuperación de la misma manera que se realiza actualmente en esta población de pacientes: líneas cardíacas transtorácicas invasivas, ecocardiografía, oximetría venosa y sistémica y análisis. de anomalías ácido/base. Se controlará la función del órgano final secundario, incluidos los riñones (producción de orina, creatinina) y el cerebro (oximetría cerebral).

La toxicidad potencial del fármaco está relacionada con los efectos de una vasodilatación excesiva. Se controlará la toxicidad de los sujetos mediante exámenes físicos frecuentes y control continuo de la presión arterial en el período postoperatorio inmediato. La última terapia de rescate para la vasodilatación excesiva y la hipotensión sería la institución de circulación extracorpórea de alto flujo, que estaríamos en condiciones de proporcionar de la manera más oportuna tanto en el quirófano como en la unidad de cuidados intensivos. El manejo farmacológico para contrarrestar los efectos adversos del bloqueo alfa-adrenérgico sería la noradrenalina, administrada en la dosis 0,01-0,05 mcglkglmin. La epinefrina puede estar relativamente contraindicada en este contexto porque los receptores beta-adrenérgicos no se oponen. Por lo tanto, los fármacos que estimulan ambos tipos de receptores (p. ej., epinefrina) pueden producir una respuesta hipotensora exagerada y taquicardia. Aquellos sujetos que experimentan hipotensión refractaria al tratamiento postoperatorio convencional, que experimentan disfunción de órganos diana relacionada con la hipotensión, o que requieren reversión de norepinefrina de la dosis anterior de fenoxibenzamina, serían considerados seriamente para retirarse del estudio.

Las reacciones adversas informadas en la administración oral incluyen congestión nasal, micosis, taquicardia, somnolencia y fatiga. Este medicamento ha sido aprobado por la FDA para administración oral en el tratamiento del feocromocitoma para controlar los episodios de hipertensión y sudoración. También ha demostrado eficacia en los trastornos de la micción resultantes de la vejiga neurógena, la obstrucción funcional de la salida y la obstrucción protésica parcial.

Los sujetos serán seguidos a lo largo de su curso hospitalario hasta el momento del alta a casa. No se pedirá más seguimiento a los sujetos relacionados con este estudio. El análisis histórico de la cohorte incluirá el análisis de los criterios de valoración clínicamente relevantes, como se indica a continuación, así como los valores de laboratorio y los signos vitales durante el período perioperatorio y hasta el momento del alta hospitalaria.

Se designará un panel de tres médicos, compuesto por aquellos involucrados en la atención quirúrgica y posoperatoria de esta población de pacientes en particular (pero no un investigador en este estudio) para revisar los casos en cuestión. El panel se reunirá en intervalos de 5 sujetos para revisar los datos y el perfil de seguridad de cada caso.

VI. Almacenamiento, adquisición y análisis de datos Se utilizará una base de datos electrónica, protegida con contraseña y disponible solo para el IP y los co-investigadores, para fines de análisis de datos. Una copia del formulario de adquisición de datos acompaña a esta solicitud. Los datos serán destruidos 5 años después de la finalización del estudio y análisis de los datos resultantes. Los datos adquiridos para el estudio se almacenarán en una base de datos protegida por contraseña. Solo el PI y los co-investigadores tendrán acceso a esta contraseña y la base de datos. Tras la identificación de las cohortes históricas elegibles, sus gráficos se revisarán con los datos pertinentes ingresados ​​en la base de datos descrita anteriormente. Los datos de las cohortes históricas serán desidentificados como un intento de mantener la confidencialidad. Los números de identificación de sujetos en el grupo de cohorte histórico se asignarán solo para diferenciar entre sujetos con el fin de analizar los datos y no identificarán específicamente a los sujetos.

El análisis de datos incluirá varios criterios de valoración clínicamente relevantes, incluida la mortalidad quirúrgica general (supervivencia hasta el alta), el tiempo hasta la extubación inicial y el cese de la ventilación mecánica, y la duración de la estancia hospitalaria. El estado de la función de los órganos finales después de la derivación cardiopulmonar se evaluará evaluando los valores de laboratorio actualmente estudiados, incluido el lactato sérico. El control de los valores hemodinámicos, incluida la presión arterial y la presión de la aurícula izquierda, se utilizará para evaluar indirectamente el gasto cardíaco. Otros órganos terminales evaluados incluirán el riñón (diuresis y otras pruebas de la función renal, como la creatinina) y el cerebro (evaluación clínica y pruebas ordenadas según se indique, así como la oximetría cerebral). También evaluaremos la necesidad de soporte inotrópico y/o vasodilatador (tanto en dosis como en duración). El estudio no requerirá pruebas adicionales de laboratorio o radiología basadas en la inclusión del paciente. Los datos revisados ​​de cohortes históricas incluyen los que se especifican en la hoja de recopilación de datos, es decir, los criterios de valoración clínicamente relevantes descritos anteriormente, así como valores de laboratorio (lactato sérico, creatinina sérica), signos vitales (presión arterial, oximetría cerebral y aurícula izquierda). presión), evidencia de perfusión de órganos diana (diuresis) y requerimientos de inotrópicos posoperatorios.

Dado que el lactato sérico sirve como sustituto para demostrar la idoneidad de la perfusión del órgano final, utilizaremos esta variable continua como criterio principal de valoración para los fines de este protocolo. Nuestra hipótesis es que el uso de fenoxibenzamina en esta población selecta reducirá los niveles de lactato posoperatorios iniciales en un nivel clínicamente relevante del 25 %, en relación con los controles históricos. Los criterios de valoración secundarios evaluados también incluirán la utilización de soporte inotrópico, la duración de la ventilación mecánica y la hospitalización general, y el tiempo hasta la resolución de la acidosis láctica posoperatoria.

La experiencia reciente con el procedimiento de Norwood, la terapia quirúrgica paliativa convencional para el síndrome del corazón izquierdo hipoplásico, demostró un lactato sérico inicial medio de 7,3 ± 3,3 mmol/L en 21 recién nacidos. 15 Suponiendo una reducción clínicamente significativa del 25 % a 5,5 mmol/L (a una potencia del 80 % y una p ≤ 0,05 supuesta que demuestre significación estadística), se necesitaría un total de 54 sujetos de estudio. Dado un volumen quirúrgico anticipado de aproximadamente 20 procedimientos de Norwood al año, junto con una tasa de abandono o rechazo del 15 %, esperaríamos acumular un volumen total requerido de 62 sujetos en aproximadamente 3 años. También compararemos datos con datos que ya existen en nuestro registro cardíaco para una evaluación adicional.

VIII. Consentimiento y juicio de pares

El fármaco no se administrará sin el conocimiento del cirujano y anestesiólogo a cargo y después de discutirlo con los perfusionistas para garantizar la seguridad y la conveniencia. En el período postoperatorio, el medicamento no se administrará sin discutirlo con todos los participantes relevantes en el cuidado postoperatorio del paciente. Se obtendrá el consentimiento informado de la familia del paciente y se documentará en el expediente antes de la administración del medicamento. Debido a que este medicamento aún no está aprobado por la FDA en los Estados Unidos, se necesita un consentimiento específico. Se ha presentado una solicitud de nuevo fármaco en investigación y está pendiente el permiso de la FDA. Los efectos adversos significativos se informarán a la Administración de Alimentos y Medicamentos y al Comité de Ciencias de la Salud de la Junta de Revisión Institucional de la Universidad de Vanderbilt dentro de las 24 horas, y se presentarán informes de estado anuales a la Administración de Alimentos y Medicamentos de acuerdo con sus políticas.