Fenoxibenzamina parenteral durante cirurgia de cardiopatia congênita

II. Fundo

1. Descrição do problema Um dos efeitos das operações cardíacas envolvendo circulação extracorpórea é a disfunção miocárdica reversível que dura alguns dias após a cirurgia. Normalmente, esse período de disfunção miocárdica é tratado com drogas vasoativas com o objetivo de melhorar a contratilidade e reduzir a pós-carga. Existem problemas com a terapia vasodilatadora atual, incluindo: resposta variável, resposta inadequada, complicações do mecanismo de administração com potencial para oscilações na pressão sanguínea e ajustes de dose contínuos. Estes são necessários devido às alterações da reatividade do sistema nervoso autônomo dos pacientes durante o período pós-circulação extracorpórea. As evidências para apoiar as terapias que visam o controle da resistência vascular sistêmica incluem estudos controlados randomizados que analisam o resultado de neonatos de alto risco submetidos a procedimentos cardíacos abertos com anestesia com narcóticos sintéticos de dose muito alta. Isso é conhecido por reduzir a atividade do sistema nervoso simpático. Existem numerosos estudos não controlados, mas amplamente aceitos, que documentam o uso adjuvante de vasodilatadores, como nitroprussiato de sódio, nitroglicerina e bloqueadores alfa-adrenérgicos, incluindo fenoxibenzamina, no período perioperatório. Os resultados de todos esses estudos apontam para um efeito salutar das medidas de controle das respostas vasoconstritoras sobre o fluxo sanguíneo para os órgãos de risco, principalmente os órgãos da circulação esplênica: fígado, rins e intestinos. A isquemia desses órgãos é responsável por uma quantidade significativa de morbidade no período pós-bypass, incluindo sepse de início tardio e disfunção renal. Além disso, após lesão miocárdica, as respostas vasoconstritoras naturais que os organismos mamíferos têm à queda do débito cardíaco são contraproducentes e podem iniciar uma cascata de respostas, necessitando de intervenções médicas que culminam em falha evidente da bomba miocárdica. Isso, então, pode levar à morte do paciente ou à necessidade de instituição de suporte circulatório extracorpóreo após o período inicial de circulação extracorpórea.
2. Papel fisiológico da fenoxibenzamina Numerosos relatórios demonstraram que com o bloqueio quase completo dos receptores alfa-adrenérgicos (i.e. fenoxibenzamina) que ambas as infusões de catecolaminas exógenas e a liberação neural de catecolaminas endógenas não resultam em respostas vasoconstritoras, mas em vez disso aumentam a contratilidade miocárdica sem aumentos na pós-carga. Embora as intervenções médicas para efetuar as respostas circulatórias já sejam comumente usadas no período perioperatório, incluindo analgesia narcótica sintética e o uso de agentes vasodilatadores de ação rápida, essas medidas sozinhas não têm sido universalmente eficazes na prevenção do tipo de deterioração hemodinâmica descrita acima. Portanto, propomos o uso de fenoxibenzamina, uma droga que se liga irreversivelmente aos receptores alfa-adrenérgicos e alguns receptores dopaminérgicos, como adjuvante no manejo das anormalidades do tônus ​​vascular perioperatório em lactentes e crianças de alto risco submetidos à circulação extracorpórea para procedimentos de coração aberto.
3. Dados farmacológicos e clínicos existentes A fenoxibenzamina (Dibenzilina: Wellspring Pharmaceutical Corporation, Bradenton, FL) é uma haloalquilamina que bloqueia irreversivelmente os receptores adrenérgicos α-1 e α-2. A droga exibe uma afinidade ligeiramente maior para o receptor α-1. 12 Existe um corpo de literatura sobre a administração intravenosa de fenoxibenzamina no cenário da cirurgia de doença cardíaca congênita, especificamente no reparo de Norwood para a síndrome do coração esquerdo hipoplásico. Demonstrou-se que o uso de fenoxibenzamina durante a cirurgia cardíaca facilita maiores taxas de fluxo da bomba durante a circulação extracorpórea (CEC) e está associado à atenuação da acidose metabólica pós-operatória. 13 Especificamente, a fenoxibenzamina demonstrou ser mais eficaz do que o nitroprussiato de sódio na melhora da perfusão tecidual pós-bypass (como demonstrado por uma comparação das características de reaquecimento), com déficits de base mais baixos em pacientes tratados com fenoxibenzamina. 14 De fato, até o momento existem muitos centros cirúrgicos de cardiopatias congênitas nos Estados Unidos que, antes do procedimento de Norwood, administram 0,25 mg/kg de fenoxibenzamina no início da circulação extracorpórea na tentativa de otimizar a perfusão sistêmica dos órgãos no período perioperatório . Tal protocolo, nesta dose especificamente, foi descrito para melhorar o fornecimento de oxigênio sistêmico em pacientes submetidos ao procedimento de Norwood para síndrome do coração esquerdo hipoplásico, bem como uma melhora na sobrevida para futuras paliações cirúrgicas. 10

III. Propósitos e objectivos

Nossa hipótese geral é que um bloqueio das respostas vasoconstritoras no período próximo à circulação extracorpórea resultará em melhor preservação do órgão e melhora do débito cardíaco no pós-operatório. Mais especificamente, como o lactato sérico serve como um substituto para demonstrar a adequação da perfusão do órgão final, utilizaremos essa variável contínua como nosso endpoint primário para os propósitos deste protocolo. Nossa hipótese é que o uso de fenoxibenzamina nesta população seleta reduzirá os níveis iniciais de lactato pós-operatório em um nível clinicamente relevante de 25%, em relação aos controles históricos. Os desfechos secundários avaliados também incluirão a utilização de suporte inotrópico, a duração da hospitalização e o tempo até a resolução da acidose láctica pós-operatória. Ambas as variáveis ​​fisiológicas e de resultado serão examinadas e comparadas a uma coorte pareada de pacientes extraída de nossa experiência recente sem o uso de fenoxibenzamina.

4. Seleção de Pacientes e Manejo Clínico

A seleção de pacientes será determinada por uma avaliação do risco de disfunção ventricular sistêmica após reparo cardíaco aberto em uma população de bebês submetidos à paliação estágio I (procedimento de Norwood) para o diagnóstico de síndrome do coração esquerdo hipoplásico ou lesões obstrutivas semelhantes do lado esquerdo no configuração da fisiologia do ventrículo único. Recém-nascidos e bebês elegíveis incluem aqueles com idade de 0 dias a 6 meses. Esses pacientes serão avaliados individualmente e a decisão de administrar fenoxibenzamina será determinada pelo cirurgião, anestesista e cardiologista responsáveis. Nenhuma outra mudança no manejo perioperatório dos pacientes ocorrerá. A eficácia será avaliada avaliando a necessidade de vasodilatadores e agentes inotrópicos, bem como avaliando os efeitos do alfa-bloqueador na evolução clínica e hemodinâmica do paciente. A comparação com uma coorte histórica correspondente de pacientes que não receberam o medicamento será realizada. Da mesma forma, a população de coorte histórica a ser incluída nessa população inclui todos os bebês que foram submetidos ao procedimento de Norwood para síndrome do coração esquerdo hipoplásico ou aqueles com lesão univentricular semelhante que requer reconstrução do arco aórtico. Além da importância de atender aos critérios de inclusão do protocolo, não há critérios específicos para excluir sujeitos

V. Administração de Medicamentos e Monitoramento de Segurança

A fenoxibenzamina parenteral requer um IND para administração humana, que foi submetido ao FDA e está pendente (ver anexo). O único risco significativo da fenoxibenzamina parenteral foi o bloqueio alfa-adrenérgico excessivo, resultando em hipotensão diastólica. Este problema tem sido tratado com suporte adrenérgico intravenoso na forma de norepinefrina ou vasopressina. As precauções durante o uso de fenoxibenzamina incluirão a presença do médico durante a administração, monitoramento invasivo da pressão arterial e agentes inotrópicos disponíveis para uso imediato. Este medicamento será obtido da WellSpring Pharmaceuticals e armazenado na Investigational Drug Pharmacy.

O medicamento será administrado na sala de cirurgia. Após a indução da anestesia e a colocação de linhas apropriadas de monitoramento cardiovascular, uma dose inicial de ataque de 0,25 mg/kg será administrada por via intravenosa imediatamente antes da circulação extracorpórea. Por até 72 horas após a cirurgia, 0,25 mg/kg/dia serão administrados com base dados farmacocinéticos publicados essas doses devem bloquear 90 -95% dos receptores alfa-periféricos com meia-vida de 24 - 36 horas para regeneração. Este período de tempo corresponde bem ao período de maior vulnerabilidade hemodinâmica desta população de pacientes. Nenhuma alteração na monitorização perioperatória usual ocorrerá apenas para permitir a administração de drogas. O monitoramento da anestesia, pré-carga, pós-carga, contratilidade e débito cardíaco será mantido durante todo o período de administração e recuperação de maneiras que são atualmente realizadas nesta população de pacientes: linhas cardíacas transtorácicas invasivas, ecocardiografia, oximetria venosa e sistêmica e análise de anormalidades ácido/base. A função secundária do órgão-alvo será monitorada, incluindo rins (débito urinário, creatinina) e cérebro (oximetria cerebral).

A potencial toxicidade da droga está relacionada aos efeitos da vasodilatação excessiva. Os indivíduos serão monitorados quanto à toxicidade por meio de exame físico frequente, bem como monitoramento contínuo da pressão arterial no período pós-operatório imediato. A terapia de resgate definitiva para vasodilatação excessiva e hipotensão seria a instituição de circulação extracorpórea de alto fluxo, que estaríamos em condições de fornecer em tempo hábil tanto na sala de cirurgia quanto na unidade de terapia intensiva. O manejo farmacológico para neutralizar os efeitos adversos do bloqueio alfa-adrenérgico seria a norepinefrina, administrada na dose 0,01-0,05 mcglkglmin. A epinefrina pode ser relativamente contraindicada neste cenário porque os receptores beta-adrenérgicos são deixados sem oposição. Portanto, drogas que estimulam ambos os tipos de receptores (por exemplo, epinefrina) podem produzir uma resposta hipotensiva exagerada e taquicardia. Aqueles indivíduos que apresentam hipotensão refratária ao tratamento pós-operatório convencional, que apresentam disfunção de órgãos-alvo relacionada à hipotensão ou que requerem reversão de norepinefrina da dose anterior de fenoxibenzamina seriam fortemente considerados para retirada do estudo.

As reações adversas relatadas na administração oral incluem congestão nasal, micose, taquicardia, sonolência e fadiga. Este medicamento foi aprovado pela FDA para administração oral no tratamento de feocromocitoma para controlar episódios de hipertensão e sudorese. Também demonstrou eficácia em distúrbios da micção resultantes de bexiga neurogênica, obstrução funcional da saída e obstrução protética parcial.

Os indivíduos serão acompanhados durante todo o seu curso hospitalar até o momento da alta para casa. Não haverá mais acompanhamento solicitado de assuntos relacionados a este estudo. A análise de coorte histórica incluirá a análise de desfechos clinicamente relevantes, conforme observado abaixo, bem como valores laboratoriais e sinais vitais durante o período perioperatório e até o momento da alta para casa.

Um painel de três médicos, composto pelos envolvidos nos cuidados operatórios e pós-operatórios desta população de pacientes em particular (mas não um investigador neste estudo) será nomeado para revisar os casos dos sujeitos. O painel se reunirá em intervalos de 5 indivíduos para revisar os dados e o perfil de segurança de cada caso.

VI. Armazenamento, aquisição e análise de dados Um banco de dados eletrônico, protegido por senha e disponível apenas para o PI e co-investigadores, será utilizado para fins de análise de dados. Uma cópia do formulário de aquisição de dados acompanha este aplicativo. Os dados serão destruídos 5 anos após a conclusão do estudo e análise dos dados resultantes. Os dados adquiridos para o estudo serão armazenados em um banco de dados protegido por senha. Somente o PI e os co-investigadores terão acesso a esta senha e ao banco de dados. Após a identificação de coortes históricas elegíveis, seus prontuários serão revisados ​​com dados pertinentes inseridos no banco de dados descrito acima. Os dados das coortes históricas serão desidentificados como uma tentativa de manter a confidencialidade. Os números de ID do sujeito no grupo de coorte histórica serão atribuídos apenas para diferenciar entre os sujeitos para fins de análise de dados e não identificarão especificamente os sujeitos.

A análise de dados incluirá vários desfechos clinicamente relevantes, incluindo mortalidade cirúrgica geral (sobrevivência até a alta), tempo para extubação inicial e cessação da ventilação mecânica e tempo de internação. O status da função do órgão-alvo após a circulação extracorpórea será avaliado pela avaliação dos valores laboratoriais atualmente estudados, incluindo lactato sérico. O monitoramento dos valores hemodinâmicos, incluindo pressão arterial e pressão atrial esquerda, será utilizado para avaliar indiretamente o débito cardíaco. Outros órgãos finais avaliados incluirão rim (débito urinário e outros testes de função renal, como creatinina) e cérebro (avaliação clínica e testes solicitados conforme indicado, bem como oximetria cerebral). Também avaliaremos a necessidade de suporte inotrópico e/ou vasodilatador (tanto na dose quanto na duração). O estudo não exigirá testes laboratoriais ou radiológicos adicionais com base na inclusão do paciente. Os dados revisados ​​de coortes históricas incluem aqueles especificados na folha de coleta de dados, ou seja, os endpoints clinicamente relevantes descritos acima, bem como valores laboratoriais (lactato sérico, creatinina sérica), sinais vitais (pressão arterial, oximetria cerebral e atrial esquerdo pressão), evidência de perfusão do órgão final (débito urinário) e necessidade de inotrópicos pós-operatórios.

Como o lactato sérico serve como um substituto para demonstrar a adequação da perfusão do órgão final, utilizaremos essa variável contínua como nosso endpoint primário para os propósitos deste protocolo. Nossa hipótese é que o uso de fenoxibenzamina nesta população seleta reduzirá os níveis iniciais de lactato pós-operatório em um nível clinicamente relevante de 25%, em relação aos controles históricos. Os desfechos secundários avaliados também incluirão a utilização de suporte inotrópico, a duração da ventilação mecânica e a hospitalização geral e o tempo até a resolução da acidose láctica pós-operatória.

A experiência recente com o procedimento de Norwood, a terapia cirúrgica paliativa convencional para a síndrome do coração esquerdo hipoplásico, demonstrou uma média de lactato sérico inicial de 7,3 ± 3,3 mmol/L em 21 recém-nascidos. 15 Assumindo uma redução clinicamente significativa de 25% para 5,5 mmol/L (a 80% de potência e um p assumido ≤ 0,05 demonstrando significância estatística), seria necessário um total de 54 sujeitos de estudo. Dado um volume cirúrgico previsto de aproximadamente 20 procedimentos de Norwood por ano, juntamente com uma taxa de abandono ou recusa de 15%, esperamos acumular um volume total necessário de 62 indivíduos em aproximadamente 3 anos. Também compararemos os dados com dados que já existem em nosso registro cardíaco para avaliação posterior.

VII. Consentimento e julgamento por pares

A droga não será administrada sem o conhecimento do cirurgião e anestesiologista assistente e após discussão com os perfusionistas, a fim de garantir segurança e conveniência. No período pós-operatório, o medicamento não será administrado sem discussão com todos os participantes relevantes nos cuidados pós-operatórios do paciente. O consentimento informado será obtido da família do paciente e documentado no prontuário antes da administração do medicamento. Como este medicamento ainda não foi aprovado pela FDA nos Estados Unidos, é necessário um consentimento específico. Um novo pedido de medicamento em investigação foi arquivado e a permissão do FDA está pendente. Efeitos adversos significativos serão relatados à Food and Drug Administration e ao Comitê de Ciências da Saúde do Conselho de Revisão Institucional da Vanderbilt University dentro de 24 horas, e os relatórios de status anuais serão arquivados na Food and Drug Administration de acordo com suas políticas.