선천성 심장병 수술 중 비경구 페녹시벤자민

II. 배경

1. 문제에 대한 설명 심폐 바이패스를 포함하는 심장 수술의 영향 중 하나는 수술 후 수일 동안 지속되는 가역적 심근 기능 장애입니다. 일반적으로 이 기간의 심근 기능 장애는 수축력을 개선하고 후부하를 줄이는 것을 목표로 하는 혈관 작용 약물로 치료됩니다. 현재의 혈관확장제 요법에는 다양한 반응, 부적절한 반응, 혈압 변동 가능성이 있는 전달 메커니즘의 합병증 및 진행 중인 용량 조정 등의 문제가 있습니다. 이는 심폐우회술 후 기간 동안 환자의 자율신경계 반응성 변화로 인해 필요하다. 전신 혈관 저항의 조절을 목표로 하는 치료법을 뒷받침하는 증거에는 매우 고용량의 합성 마약 마취로 개방 심장 시술을 받는 고위험 신생아의 결과를 살펴보는 무작위 통제 연구가 포함됩니다. 이것은 교감 신경계 활동을 감소시키는 것으로 알려져 있습니다. 수술 전후 기간에 나트륨 니트로프루시드, 니트로글리세린 및 알파-아드레날린성 차단제(페녹시벤자민 포함)와 같은 혈관확장제의 보조적 사용을 문서화한 수많은 통제되지 않았지만 널리 받아들여지는 연구가 있습니다. 이러한 모든 연구의 결과는 위험에 처한 기관, 주로 비장 순환 기관인 간, 신장 및 장으로의 혈류에 대한 혈관 수축 반응을 제어하는 ​​조치의 유익한 효과를 지적합니다. 이들 기관에 대한 허혈은 후발성 패혈증 및 신장 기능장애를 포함하는 바이패스 후 기간에 상당량의 이환율의 원인이 된다. 또한, 심근 손상 후 포유류 유기체가 심박출량 감소에 대한 자연적 혈관수축제 반응은 비생산적이며 일련의 반응을 개시하여 명백한 심근 펌프 장애를 초래하는 의학적 개입을 필요로 할 수 있습니다. 그러면 환자가 사망하거나 초기 심폐 우회술 기간 이후에 체외 순환 지원 제도가 필요할 수 있습니다.
2. Phenoxybenzamine의 생리학적 역할 알파-아드레날린성 수용체(즉, phenoxybenzamine) 외인성 카테콜아민 주입과 내인성 카테콜아민의 신경 ​​방출 모두 혈관 수축 반응을 일으키지 않고 대신 후부하 증가 없이 심근 수축력을 증가시킵니다. 합성 마약성 진통제 및 속효성 혈관확장제의 사용을 포함하여 순환계 반응에 영향을 미치는 의학적 개입이 이미 수술 전후 기간에 일반적으로 사용되고 있지만, 이러한 조치만으로는 위에서 설명한 종류의 혈역학 악화를 예방하는 데 보편적으로 효과적이지 않았습니다. 따라서 알파-아드레날린 수용체와 일부 도파민 수용체에 비가역적으로 결합하는 약물인 페녹시벤자민을 개심술을 위해 심폐 우회술을 받는 고위험 영아와 어린이의 수술 전후 혈관 긴장도 이상 관리의 보조제로 사용할 것을 제안합니다.
3. 기존 약리학 및 임상 데이터 Phenoxybenzamine(Dibenzyline: Wellspring Pharmaceutical Corporation, Bradenton, FL)은 α-1 및 α-2 아드레날린성 수용체를 비가역적으로 차단하는 할로알킬아민입니다. 이 약물은 α-1 수용체에 대해 약간 더 높은 친화성을 나타냅니다. 12 선천성 심장 질환 수술, 특히 발육부전 좌심 증후군에 대한 Norwood 수리에서 페녹시벤자민의 정맥 투여에 관한 문헌이 많이 있습니다. 심장 수술 중 페녹시벤자민의 사용은 심폐 바이패스(CPB) 동안 더 높은 펌프 유속을 촉진하는 것으로 입증되었으며 수술 후 대사성 산증의 감쇠와 관련이 있습니다. 13 구체적으로, 페녹시벤자민은 페녹시벤자민으로 치료받은 환자에서 더 낮은 염기 결핍과 함께 ​​바이패스 후 조직 관류를 개선하는 데 있어서(재가온 특성의 비교에 의해 입증된 바와 같이) 니트로프루시드 나트륨보다 더 효과적인 것으로 나타났습니다. 14 실제로 현재까지 미국에는 Norwood 시술 전에 수술 전후 기간에 전신 장기 관류를 최적화하기 위해 심폐 우회술을 시작할 때 페녹시벤자민 0.25 mg/kg을 투여하는 선천성 심장 질환 수술 센터가 많이 있습니다. . 이러한 프로토콜은 구체적으로 이 용량에서 발육부전 좌심장 증후군에 대한 Norwood 시술을 받는 환자의 전신 산소 전달을 개선하고 향후 외과적 완화에 대한 생존을 개선하는 것으로 설명되었습니다. 10

III. 목표와 목적

우리의 일반적인 가설은 심폐 우회 기간 동안 혈관 수축제 반응을 차단하면 장기 보존이 더 잘되고 수술 후 심박출량이 향상된다는 것입니다. 보다 구체적으로, 혈청 젖산염은 말단 기관 관류의 적절성을 입증하기 위한 대리자 역할을 하므로 이 연속 변수를 이 프로토콜의 목적을 위한 기본 종점으로 활용할 것입니다. 우리의 가설은 이 선별된 모집단에서 페녹시벤자민을 사용하면 과거 대조군에 비해 초기 수술 후 젖산 수치가 임상적으로 25% 감소한다는 것입니다. 또한 평가된 2차 종점에는 근수축 지원의 활용, 입원 기간 및 수술 후 유산산증 해결까지의 시간이 포함됩니다. 생리학적 변수와 결과 변수를 모두 검사하고 페녹시벤자민을 사용하지 않은 최근 경험에서 추출한 일치하는 환자 코호트와 비교할 것입니다.

IV. 환자 선택 및 임상 관리

환자 선택은 저형성 좌심장 증후군 또는 유사한 좌측 폐색 병변의 진단을 위해 1기 완화(Norwood 절차)를 받는 영아 집단에서 개방 심장 수리 후 전신 심실 기능 장애의 위험을 평가하여 결정됩니다. 단일 심실 생리학의 설정. 적격 신생아 및 영유아는 생후 0일에서 6개월 사이의 사람들을 포함합니다. 이 환자들은 개별적으로 평가되며 페녹시벤자민 투여 결정은 주치의, 마취 전문의 및 심장 전문의가 결정합니다. 환자의 수술 전후 관리에 다른 변화는 발생하지 않습니다. 효능은 혈관확장제 및 수축촉진제의 필요성을 평가하고 환자의 임상 과정 및 혈역학에 대한 알파 차단의 효과를 평가함으로써 평가될 것입니다. 약물을 투여받지 않은 환자의 일치된 과거 코호트와의 비교가 수행될 것입니다. 마찬가지로, 이 모집단에 포함될 역사적 코호트 모집단에는 저형성 좌심장 증후군 또는 대동맥궁 재건이 필요한 유사한 단심실 병변이 있는 유아에 대해 Norwood 시술을 받은 모든 영아가 포함됩니다. 프로토콜 포함 기준 충족의 중요성 외에 피험자를 제외하는 특정 기준은 없습니다.

V. 의약품 관리 및 안전 모니터링

비경구 페녹시벤자민은 인체 투여를 위한 IND가 필요하며 FDA에 제출되어 보류 중입니다(첨부 참조). 비경구적 페녹시벤자민의 유의한 유일한 위험은 확장기 저혈압을 초래하는 과도한 알파-아드레날린성 차단입니다. 이 문제는 노르에피네프린 또는 바소프레신 ​​형태의 정맥 아드레날린 지원으로 치료되었습니다. 페녹시벤자민을 사용하는 동안의 주의 사항에는 투여 중 의사의 입회, 침습성 동맥 혈압 모니터링 및 즉시 사용할 수 있는 수축 촉진제가 포함됩니다. 이 약은 WellSpring Pharmaceuticals에서 구입하여 조사 약물 약국에 보관합니다.

약물은 수술실에서 투여됩니다. 마취 유도 및 적절한 심혈관 모니터링 라인 배치 후 심폐 바이패스 직전에 초기 부하 용량 0.25mg/kg을 정맥 내로 투여합니다. 수술 후 최대 72시간 동안 0.25mg/kg/일을 기준으로 투여합니다. 공개된 약동학 데이터에 따르면 이러한 용량은 재생을 위한 반감기가 24~36시간인 알파-말초 수용체의 90~95%를 차단해야 합니다. 이 기간은 이 환자 모집단의 혈역학적 취약성이 가장 높은 기간과 잘 일치합니다. 약물 투여를 허용하기 위해서만 일반적인 수술 전후 모니터링의 변경은 발생하지 않습니다. 마취, 전부하, 후부하, 수축성 및 심박출량의 모니터링은 현재 이 환자 집단에서 수행되는 방식으로 투여 및 회복 기간 동안 유지될 것입니다: 침습성 경흉부 심장선, 심초음파, 정맥 및 전신 산소측정 및 분석 산/염기 이상. 신장(소변 배출, 크레아티닌) 및 뇌(대뇌 산소 측정법)를 포함하여 이차 말단 기관 기능을 모니터링합니다.

약물의 잠재적 독성은 과도한 혈관확장 효과와 관련이 있습니다. 피험자는 빈번한 신체 검사와 수술 직후 지속적인 혈압 모니터링을 통해 독성에 대해 모니터링됩니다. 과도한 혈관확장과 저혈압에 대한 궁극적인 구조 요법은 고유량 체외 순환 장치일 것이며, 수술실과 중환자실 모두에서 가장 적시에 제공할 수 있는 위치에 있을 것입니다. 알파-아드레날린성 차단의 부작용에 대응하기 위한 약리학적 관리는 0.01-0.05 용량으로 투여되는 노르에피네프린일 것입니다. mcglglmmin. 에피네프린은 베타-아드레날린성 수용체가 반대 없이 남아 있기 때문에 이 상황에서 상대적으로 금기일 수 있습니다. 따라서 두 가지 유형의 수용체(예: 에피네프린)를 자극하는 약물은 과장된 저혈압 반응과 빈맥을 유발할 수 있습니다. 기존의 수술 후 관리에 반응하지 않는 저혈압을 경험하는 피험자, 저혈압과 관련된 말단 기관 기능 장애를 경험하거나 이전 용량의 페녹시벤자민에 대한 노르에피네프린 역전이 필요한 피험자는 연구에서 제외할 것을 강력히 고려할 것입니다.

경구 투여 시 보고된 이상반응으로는 코막힘, 진균증, 빈맥, 졸음, 피로 등이 있습니다. 이 약물은 고혈압 및 발한 증상을 조절하기 위한 갈색 세포종 치료에 경구 투여용으로 FDA 승인을 받았습니다. 또한 신경인성 방광, 기능적 출구 폐쇄 및 부분 보철 폐쇄로 인한 배뇨 장애에도 효능을 보였습니다.

피험자는 집으로 퇴원할 때까지 병원 과정 내내 추적될 것입니다. 이 연구와 관련된 주제에 대한 추가 후속 조치는 없을 것입니다. 과거 코호트 분석에는 아래에 언급된 바와 같이 임상적으로 관련된 종점의 분석과 수술 전후 기간 및 집에서 퇴원할 때까지의 실험실 값 및 활력 징후가 포함됩니다.

이 특정 환자 집단의 수술 및 수술 후 관리에 관여하는 사람들로 구성된 3인의 의사 패널(이 연구에서는 조사관이 아님)이 대상 사례를 검토하도록 임명됩니다. 패널은 5 주제 간격으로 만나 각 사례의 데이터 및 안전성 프로필을 검토합니다.

VI. 데이터 저장, 수집 및 분석 암호로 보호되고 PI 및 공동 조사자만 사용할 수 있는 전자 데이터베이스는 데이터 분석 목적으로 활용됩니다. 데이터 수집 양식의 사본이 이 신청서와 함께 제공됩니다. 수집된 데이터는 연구 및 분석 완료 후 5년이 지나면 파기됩니다. 연구를 위해 수집된 데이터는 암호로 보호된 데이터베이스에 저장됩니다. PI와 공동 조사자만이 이 암호와 데이터베이스에 액세스할 수 있습니다. 적격 과거 코호트가 식별되면 위에 설명된 데이터베이스에 입력된 관련 데이터로 해당 차트가 검토됩니다. 과거 코호트의 데이터는 기밀성을 유지하기 위한 시도로 비식별 처리됩니다. 과거 코호트 그룹의 피험자 ID 번호는 데이터 분석 목적으로 피험자를 구별하기 위해서만 할당되며 피험자를 구체적으로 식별하지는 않습니다.

데이터 분석에는 전반적인 외과적 사망률(생존에서 퇴원까지), 초기 발관까지의 시간 및 기계 환기 중단, 입원 기간을 포함하여 임상적으로 관련된 여러 종점이 포함됩니다. 심폐 우회 후 말단 기관 기능 상태는 혈청 젖산염을 포함하여 현재 연구된 실험실 값을 평가하여 평가됩니다. 혈압 및 좌심방 압력을 포함한 혈역학적 값의 모니터링은 심박출량을 간접적으로 평가하는 데 활용됩니다. 평가되는 다른 말단 기관에는 신장(소변 배출 및 크레아티닌과 같은 신장 기능의 기타 검사) 및 뇌(임상 평가 및 표시된 대로 지시된 검사, 대뇌 산소측정)가 포함됩니다. 수축력 및/또는 혈관확장제 지원(용량 및 기간 모두)에 대한 필요성도 평가할 것입니다. 이 연구는 환자 포함에 따라 추가 실험실 또는 방사선 테스트가 필요하지 않습니다. 과거 코호트에서 검토한 데이터에는 데이터 수집 시트에 명시된 데이터, 즉 위에서 설명한 임상 관련 종료점과 실험실 값(혈청 젖산, 혈청 크레아티닌), 바이탈 사인(혈압, 대뇌 산소 측정 및 좌심방 압력), 말단 기관 관류(소변 배출)의 증거 및 수술 후 근수축 요구 사항.

혈청 젖산염은 말단 기관 관류의 적절성을 입증하기 위한 대리자 역할을 하므로 이 연속 변수를 이 프로토콜의 목적을 위한 기본 종점으로 활용할 것입니다. 우리의 가설은 이 선별된 모집단에서 페녹시벤자민을 사용하면 과거 대조군에 비해 초기 수술 후 젖산 수치가 임상적으로 25% 감소한다는 것입니다. 또한 평가된 이차 종료점에는 근수축 지원의 활용, 기계 환기 기간 및 전반적인 입원 기간, 수술 후 젖산산증 해결 시간이 포함됩니다.

저형성 좌심장 증후군에 대한 기존의 완화 수술 요법인 Norwood 절차의 최근 경험에서 21명의 신생아에서 평균 초기 혈청 젖산이 7.3 ± 3.3mmol/L인 것으로 나타났습니다. 15 임상적으로 유의미한 25% 감소를 5.5mmol/L로 가정하면(80% 검정력 및 통계적 유의성을 입증하는 p ≤ 0.05 가정) 총 54명의 연구 대상자가 필요합니다. 15%의 탈락 또는 거부율과 함께 연간 약 20건의 Norwood 시술이 예상되는 수술량을 고려할 때 약 3년 동안 총 62명의 피험자가 필요하다고 예상할 수 있습니다. 또한 추가 평가를 위해 심장 레지스트리에 이미 존재하는 데이터와 데이터를 비교할 것입니다.

VII. 동의 및 동료 판단

이 약은 안전성과 타당성을 보장하기 위해 주치의와 마취과 의사의 지식 없이 그리고 관류사와 논의한 후에 투여되지 않습니다. 수술 후 기간에 약물은 환자의 수술 후 관리에 관련된 모든 참가자와 논의 없이 투여되지 않습니다. 사전 동의는 환자 가족으로부터 얻어지며 약물 투여 전에 차트에 기록됩니다. 이 약은 아직 미국에서 FDA 승인을 받지 않았기 때문에 구체적인 동의가 필요합니다. 연구용 신약 신청이 접수되었으며 FDA의 허가가 보류 중입니다. 심각한 부작용은 24시간 이내에 식품의약국과 밴더빌트 대학 임상시험심사위원회 보건과학위원회에 보고되며 연간 상태 보고서는 식품의약국 정책에 따라 식품의약국에 제출됩니다.