Parenteral fenoksybenzamin under medfødt hjertesykdomskirurgi

II. Bakgrunn

1. Beskrivelse av problemet En av effektene av hjerteoperasjoner som involverer kardiopulmonal bypass er reversibel myokarddysfunksjon som varer et antall dager postoperativt. Vanligvis behandles denne perioden med myokarddysfunksjon med vasoaktive legemidler rettet mot å forbedre kontraktiliteten og redusere etterbelastning. Det eksisterer problemer med dagens vasodilatorbehandling, inkludert: variabel respons, utilstrekkelig respons, komplikasjoner ved leveringsmekanisme med potensial for svingninger i blodtrykket og pågående dosejusteringer. Disse er nødvendige på grunn av pasientenes reaktivitetsendringer i det autonome nervesystemet i perioden etter kardiopulmonal bypass. Bevis for å støtte terapier rettet mot kontroll av systemisk vaskulær motstand inkluderer randomiserte kontrollerte studier som ser på utfallet av nyfødte med høy risiko som gjennomgår åpne hjerteprosedyrer med svært høye doser syntetisk narkotisk anestesi. Dette er kjent for å redusere aktiviteten i det sympatiske nervesystemet. Det finnes mange, ukontrollerte, men allment aksepterte, studier som dokumenterer tilleggsbruk av vasodilatorer som natriumnitroprussid, nitroglyserin og alfa-adrenerge blokkere inkludert fenoksybenzamin i den perioperative perioden. Resultatene av alle disse studiene peker mot en velgjørende effekt av tiltak for å kontrollere vasokonstriktorresponser på blodstrømmen til organene i fare, først og fremst organene i miltsirkulasjonen: lever, nyrer og tarm. Iskemi til disse organene er ansvarlig for en betydelig mengde sykelighet i post-bypass-perioden, inkludert sepsis og nyresvikt. I tillegg, etter myokardskade, er de naturlige vasokonstriktorresponsene som pattedyrorganismer har på fallende hjertevolum kontraproduktive og kan initiere en kaskade av responser, noe som nødvendiggjør medisinske intervensjoner som kulminerer i åpenhjertig hjertepumpesvikt. Dette kan da føre til pasientdød eller behov for institusjon av ekstrakorporal sirkulasjonsstøtte etter den første kardiopulmonale bypass-perioden.
2. Fenoksybenzamins fysiologiske rolle Tallrike rapporter har vist at med nesten fullstendig blokkering av alfa-adrenerge reseptorer (dvs. fenoksybenzamin) at både infusjoner av eksogene katekolaminer og nevral frigjøring av endogene katekolaminer ikke resulterer i vasokonstriktorresponser, men i stedet forøket myokardial kontraktilitet uten økning i etterbelastning. Mens medisinske intervensjoner for å påvirke sirkulasjonsreaksjoner allerede er i bruk ofte i den perioperative perioden, inkludert syntetisk narkotisk analgesi og bruk av korttidsvirkende vasodilatatorer, har disse tiltakene alene ikke vært universelt effektive for å forhindre den typen hemodynamiske forverring som er beskrevet ovenfor. Derfor foreslår vi å bruke fenoksybenzamin, et medikament som irreversibelt binder seg til alfa-adrenerge reseptorer og noen dopaminreseptorer, som et tillegg til behandling av perioperative vaskulære tonusavvik hos spedbarn og barn med høy risiko som gjennomgår kardiopulmonal bypass for åpne hjerteprosedyrer.
3. Eksisterende farmakologiske og kliniske data Fenoksybenzamin (Dibenzyline: Wellspring Pharmaceutical Corporation, Bradenton, FL) er et haloalkylamin som irreversibelt blokkerer både α-1 og α-2 adrenerge reseptorer. Legemidlet viser en litt høyere affinitet for α-1-reseptoren. 12 Det finnes en mengde litteratur om intravenøs administrering av fenoksybenzamin i forbindelse med medfødt hjertesykdomskirurgi, spesielt i Norwood-reparasjonen for hypoplastisk venstre hjertesyndrom. Bruk av fenoksybenzamin under hjertekirurgi har vist seg å lette høyere pumpestrømningshastigheter under kardiopulmonal bypass (CPB) og er assosiert med demping av postoperativ metabolsk acidose. 13 Nærmere bestemt har fenoksybenzamin vist seg å være mer effektivt enn natriumnitroprussid for å forbedre vevsperfusjon etter bypass (som vist ved en sammenligning av gjenoppvarmingskarakteristikker), med lavere baseunderskudd hos pasienter behandlet med fenoksybenzamin. 14 Til dags dato er det mange kirurgiske sentre for medfødt hjertesykdom i USA som, før Norwood-prosedyren, administrerer 0,25 mg/kg fenoksybenzamin ved initiering av kardiopulmonal bypass i et forsøk på å optimalisere systemisk organperfusjon i den perioperative perioden . En slik protokoll, ved denne dosen spesifikt, er blitt beskrevet for å forbedre systemisk oksygentilførsel hos pasienter som gjennomgår Norwood-prosedyren for hypoplastisk venstre hjertesyndrom, samt en forbedring i overlevelse til fremtidige kirurgiske palliasjoner. 10

III. Mål og målsetninger

Vår generelle hypotese er at en blokkering av vasokonstriktorresponser i perioden rundt kardiopulmonal bypass vil gi bedre organbevaring og bedring av hjertevolum postoperativt. Mer spesifikt, siden serumlaktat fungerer som et surrogat for å demonstrere tilstrekkeligheten av endeorganperfusjon, vil vi bruke denne kontinuerlige variabelen som vårt primære endepunkt for formålene med denne protokollen. Vår hypotese er at bruk av fenoksybenzamin i denne utvalgte populasjonen vil redusere initiale postoperative laktatnivåer med et klinisk relevant nivå på 25 %, i forhold til historiske kontroller. Sekundære endepunkter som også evalueres vil inkludere bruk av inotropisk støtte, varighet av sykehusinnleggelse og tid til oppløsning av postoperativ laktacidose. Både fysiologiske og utfallsvariabler vil bli undersøkt og sammenlignet med en matchet kohort av pasienter hentet fra vår nylige erfaring uten bruk av fenoksybenzamin.

IV. Pasientvalg og klinisk behandling

Pasientvalg vil bli bestemt ved en vurdering av risikoen for systemisk ventrikkeldysfunksjon etter åpen hjertereparasjon i en populasjon av spedbarn som gjennomgår stadium I palliasjon (Norwood-prosedyre) for diagnostisering av enten hypoplastisk venstre hjerte-syndrom eller lignende venstresidige obstruktive lesjoner i innstilling av enkeltventrikkelfysiologi. Kvalifiserte nyfødte og spedbarn inkluderer de i alderen 0 dager til 6 måneder. Disse pasientene vil bli evaluert på individuell basis, og beslutningen om å gi fenoksybenzamin vil bli bestemt av den behandlende kirurgen, anestesiologen og kardiologen. Ingen annen endring i pasientenes perioperative håndtering vil skje. Effekten vil bli vurdert ved å evaluere behovet for vasodilatorer og inotrope midler, samt ved å evaluere effekten av alfa-blokkering på det kliniske forløpet og hemodynamikken til pasienten. Sammenligning med en matchet historisk kohort av pasienter som ikke får stoffet vil bli utført. På samme måte inkluderer den historiske kohortpopulasjonen som skal inkluderes i denne populasjonen alle spedbarn som har gjennomgått Norwood-prosedyren for enten hypoplastisk venstre hjertesyndrom eller de med en lignende univentrikulær lesjon som krever rekonstruksjon av aortabuen. Bortsett fra viktigheten av å oppfylle protokollens inklusjonskriterier, er det ingen spesifikke kriterier for å ekskludere emner

V. Legemiddeladministrasjon og sikkerhetsovervåking

Parenteralt fenoksybenzamin krever en IND for human administrering, som er sendt inn til FDA og er under behandling (se vedlagt). Den eneste signifikante risikoen for parenteralt fenoksybenzamin har vært overdreven alfa-adrenerg blokade som resulterer i diastolisk hypotensjon. Dette problemet har blitt behandlet med intravenøs adrenerg støtte i form av noradrenalin eller vasopressin. Forholdsregler på plass under bruk av fenoksybenzamin vil inkludere lege tilstedeværelse under administrering, invasiv arteriell blodtrykksmåling og inotrope midler tilgjengelig for umiddelbar bruk. Dette stoffet vil bli hentet fra WellSpring Pharmaceuticals og lagret i Investigational Drug Pharmacy.

Legemidlet vil bli administrert på operasjonssalen. Etter induksjon av anestesi og plassering av passende kardiovaskulære overvåkingslinjer, vil en startdose på 0,25 mg/kg gis intravenøst ​​rett før kardiopulmonal bypass. I opptil 72 timer postoperativt vil 0,25 mg/kg/dag bli administrert Basert på publiserte farmakokinetiske data disse dosene bør blokkere 90 -95 % av alfa-perifere reseptorer med en halveringstid på 24 - 36 timer for regenerering. Denne tidsperioden samsvarer fint med perioden med høyest hemodynamisk sårbarhet for denne pasientpopulasjonen. Ingen endring i vanlig perioperativ overvåking vil skje utelukkende for å tillate medikamentadministrering. Overvåking av anestesi, preload, afterload, kontraktilitet og hjertevolum vil bli opprettholdt gjennom hele administrasjons- og restitusjonsperioden på måter som i dag utføres i denne pasientpopulasjonen: invasive transthorakale hjertelinjer, ekkokardiografi, venøs og systemisk oksimetri og analyse av syre/base-avvik. Sekundær endeorganfunksjon vil bli overvåket, inkludert nyrer (urinproduksjon, kreatinin) og hjerne (cerebral oksymetri).

Potensiell toksisitet av stoffet er relatert til effekten av overdreven vasodilatasjon. Pasienter vil bli overvåket for toksisitet gjennom både hyppig fysisk undersøkelse samt kontinuerlig blodtrykksmåling i den umiddelbare postoperative perioden. Den ultimate redningsterapien for overdreven vasodilatasjon og hypotensjon ville være institusjonen av ekstrakorporeal sirkulasjon med høy flyt, som vi ville være i stand til å gi på en mest mulig tidsriktig måte både på operasjonsstuen og intensivavdelingen. Farmakologisk behandling for å motvirke bivirkninger av alfa-adrenerg blokade vil være noradrenalin, administrert i dosen 0,01-0,05 mcglkglmin. Adrenalin kan være relativt kontraindisert i denne settingen fordi beta-adrenerge reseptorer ikke blir mottatt. Derfor kan legemidler som stimulerer begge typer reseptorer (f.eks. epinefrin) gi en overdreven hypotensiv respons og takykardi. De forsøkspersonene som opplever hypotensjon som er motstandsdyktig mot konvensjonell postoperativ behandling, som opplever endeorgandysfunksjon relatert til hypotensjon, eller som trenger noradrenalin reversering av den forrige dosen av fenoksybenzamin, vil sterkt bli vurdert for å trekke seg fra studien.

Bivirkninger rapportert ved oral administrering inkluderer tett nese, mykose, takykardi, døsighet og tretthet. Dette legemidlet har blitt godkjent av FDA for oral administrering i behandling av feokromocytom for å kontrollere episoder med hypertensjon og svette. Den har også vist effekt ved vannlatingsforstyrrelser som følge av nevrogen blære, funksjonell utløpsobstruksjon og delvis protetisk obstruksjon.

Forsøkspersonene vil bli fulgt gjennom hele sykehusforløpet frem til utskrivningstidspunktet. Det vil ikke bli bedt om ytterligere oppfølging av emner relatert til denne studien. Historisk kohortanalyse vil inkludere analyse av klinisk relevante endepunkter som angitt nedenfor, samt laboratorieverdier og vitale tegn i løpet av den perioperative perioden og frem til utskrivningstidspunktet.

Et tre-legepanel, bestående av de involverte i operativ og postoperativ behandling av denne spesielle pasientpopulasjonen (men ikke en etterforsker i denne studien) vil bli oppnevnt for å gjennomgå emnesaker. Panelet vil møtes med 5-fagsintervaller for å gjennomgå dataene og sikkerhetsprofilen fra hver sak.

VI. Datalagring, innhenting og analyse En elektronisk database, som er passordbeskyttet og kun tilgjengelig for PI og medetterforskere vil bli brukt til dataanalyseformål. En kopi av datainnsamlingsskjemaet følger med denne søknaden. Dataene vil bli ødelagt 5 år etter fullføring av studien og analysen av de resulterende dataene. Data innhentet for studien vil bli lagret i en passordbeskyttet database. Bare PI og medetterforskerne vil ha tilgang til dette passordet og databasen. Ved identifisering av kvalifiserte historiske kohorter, vil diagrammene deres gjennomgås med relevante data som er lagt inn i den ovenfor beskrevne databasen. Dataene til historiske kohorter vil bli avidentifisert som et forsøk på å opprettholde konfidensialitet. Emne-ID-numre i den historiske kohortgruppen vil kun bli tildelt for å skille mellom emner med henblikk på dataanalyse, og vil ikke spesifikt identifisere emner.

Dataanalyse vil inkludere flere klinisk relevante endepunkter, inkludert total kirurgisk dødelighet (overlevelse til utskrivning), tid til innledende ekstubering og seponering av mekanisk ventilasjon og lengde på sykehusopphold. End-organfunksjonsstatus etter kardiopulmonal bypass vil bli vurdert ved å evaluere laboratorieverdier som nå er studert, inkludert serumlaktat. Overvåking av hemodynamiske verdier inkludert blodtrykk og venstre atrietrykk vil bli brukt til indirekte å vurdere hjertevolum. Andre endeorganer som vurderes vil inkludere nyre (urinproduksjon og andre tester av nyrefunksjon som kreatinin) og hjerne (klinisk evaluering og tester bestilt som angitt, samt cerebral oksimetri). Vi vil også vurdere behovet for inotropisk og/eller vasodilatorstøtte (både dose og varighet). Studien vil ikke kreve ytterligere laboratorie- eller radiologitesting basert på pasientinkludering. Data gjennomgått fra historiske kohorter inkluderer de som er spesifisert i datainnsamlingsarket, nemlig de ovenfor beskrevne klinisk relevante endepunktene, så vel som laboratorieverdier (serumlaktat, serumkreatinin), vitale tegn (blodtrykk, cerebral oksymetri og venstre atrie). trykk), tegn på endeorganperfusjon (urinproduksjon) og postoperative inotrope krav.

Siden serumlaktat fungerer som et surrogat for å demonstrere tilstrekkeligheten av endeorganperfusjon, vil vi bruke denne kontinuerlige variabelen som vårt primære endepunkt for formålet med denne protokollen. Vår hypotese er at bruk av fenoksybenzamin i denne utvalgte populasjonen vil redusere initiale postoperative laktatnivåer med et klinisk relevant nivå på 25 %, i forhold til historiske kontroller. Sekundære endepunkter som også evalueres vil inkludere bruk av inotropisk støtte, varighet av mekanisk ventilasjon og generell sykehusinnleggelse, og tid til oppløsning av postoperativ laktacidose.

Nylig erfaring med Norwood-prosedyren, den konvensjonelle palliative kirurgiske behandlingen for hypoplastisk venstre hjertesyndrom, viste en gjennomsnittlig initial serumlaktat på 7,3 ± 3,3 mmol/L hos 21 nyfødte. 15 Forutsatt en klinisk signifikant reduksjon med 25 % til 5,5 mmol/L (ved 80 % effekt og en antatt p ≤ 0,05 som viser statistisk signifikans), ville man kreve totalt 54 studiepersoner. Gitt et forventet kirurgisk volum på ca. 20 Norwood-prosedyrer årlig, sammen med en 15 % frafall eller avslagsrate, forventer vi å påløpe et totalt nødvendig volum på 62 pasienter i løpet av ca. 3 år. Vi vil også sammenligne data med data som allerede finnes i vårt hjerteregister for videre evaluering.

VII. Samtykke og likemannsvurdering

Legemidlet vil ikke bli administrert uten kunnskap fra behandlende kirurg og anestesilege og etter diskusjon med perfusjonistene for å sikre sikkerhet og tilrådlighet. I den postoperative perioden vil legemidlet ikke gis uten diskusjon med alle relevante deltakere i pasientens postoperative behandling. Informert samtykke vil bli innhentet fra pasientens familie og dokumentert i diagrammet før administrering av legemidlet. Fordi dette stoffet ennå ikke er godkjent av FDA i USA, er spesifikt samtykke nødvendig. En ny undersøkelsessøknad er sendt inn og tillatelse fra FDA venter. Betydelige bivirkninger vil bli rapportert til Food and Drug Administration og Vanderbilt University Institutional Review Board Health Sciences Committee innen 24 timer, og årlige statusrapporter vil bli arkivert til Food and Drug Administration i henhold til deres retningslinjer.