Parenteraalinen fenoksibentsamiini synnynnäisen sydänsairauden leikkauksen aikana

II. Tausta

1. Ongelman kuvaus Yksi sydänleikkausten vaikutuksista, joihin liittyy kardiopulmonaalinen ohitus, on reversiibeli sydänlihaksen toimintahäiriö, joka kestää useita päiviä leikkauksen jälkeen. Tyypillisesti tätä sydänlihaksen toimintahäiriön ajanjaksoa hoidetaan vasoaktiivisilla lääkkeillä, joiden tarkoituksena on parantaa supistumiskykyä ja vähentää jälkikuormitusta. Nykyisessä verisuonia laajentavassa hoidossa on ongelmia, mukaan lukien: vaihteleva vaste, riittämätön vaste, kuljetusmekanismin komplikaatiot, jotka voivat aiheuttaa verenpaineen heilahteluja, ja jatkuvat annoksen muutokset. Nämä ovat välttämättömiä potilaiden autonomisen hermoston reaktiivisuuden muutosten vuoksi kardiopulmonaalisen ohitusjakson aikana. Systeemisen verisuoniresistenssin hallintaan tähtääviä hoitoja tukevia todisteita ovat satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset, joissa tarkastellaan tuloksia suuren riskin vastasyntyneistä, joille tehdään avoimia sydäntoimenpiteitä erittäin suuriannoksisella synteettisellä huumausainepuudutuksella. Tämän tiedetään vähentävän sympaattisen hermoston toimintaa. On olemassa lukuisia kontrolloimattomia, mutta laajalti hyväksyttyjä tutkimuksia, jotka dokumentoivat verisuonia laajentavien aineiden, kuten natriumnitroprussidin, nitroglyseriinin ja alfa-adrenergisten salpaajien, mukaan lukien fenoksibentsamiinin, lisäkäyttöä leikkausjakson aikana. Kaikkien näiden tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että verisuonia supistavia vasteita säätelevillä toimenpiteillä on tervehdyttävä vaikutus verenkiertoon riskialttiisiin elimiin, ensisijaisesti pernan verenkierrossa oleviin elimiin: maksaan, munuaisiin ja suolistoihin. Näihin elimiin kohdistuva iskemia on vastuussa huomattavasta määrästä sairastuvuutta ohitusjakson jälkeisenä aikana, mukaan lukien myöhään alkava sepsis ja munuaisten toimintahäiriö. Lisäksi sydänlihasvaurion jälkeen luonnolliset verisuonia supistavat vasteet, joita nisäkäsorganismeissa joutuvat laskevaan sydämen minuuttitilavuuteen, ovat haitallisia ja voivat käynnistää vasteiden sarjan, mikä edellyttää lääketieteellisiä toimenpiteitä, jotka huipentuvat sydänpumpun ilmeiseen toimintahäiriöön. Tämä voi sitten johtaa potilaan kuolemaan tai kehonulkoisen verenkierron tukemisen tarpeeseen ensimmäisen kardiopulmonaalisen ohitusjakson jälkeen.
2. Fenoksibentsamiinin fysiologinen rooli Lukuisat raportit ovat osoittaneet, että alfa-adrenergisten reseptorien lähes täydellinen tukkeutuminen (esim. fenoksibentsamiini), että sekä eksogeenisten katekoliamiinien infuusiot että endogeenisten katekoliamiinien hermoston vapautuminen eivät johda vasokonstriktorivasteisiin, vaan sen sijaan lisäävät sydänlihaksen supistumiskykyä ilman, että jälkikuormitus lisääntyy. Vaikka lääketieteellisiä toimenpiteitä verenkiertovasteiden aikaansaamiseksi on jo yleisesti käytössä perioperatiivisella jaksolla, mukaan lukien synteettinen huumekipulääke ja lyhytvaikutteisten verisuonia laajentavien aineiden käyttö, nämä toimenpiteet eivät yksinään ole olleet yleisesti tehokkaita estämään yllä kuvattua hemodynaamisen heikkenemistä. Siksi ehdotamme fenoksibentsamiinin, lääkkeen, joka sitoutuu palautumattomasti alfa-adrenergisiin reseptoreihin ja joihinkin dopamiinireseptoreihin, käyttöä lisätoimenpiteenä perioperatiivisten verisuonten sävyn poikkeavuuksien hallinnassa suuren riskin imeväisillä ja lapsilla, joille tehdään kardiopulmonaalinen ohitusleikkaus avosydäntoimenpiteissä.
3. Olemassa olevat farmakologiset ja kliiniset tiedot Fenoksibentsamiini (Dibenzyline: Wellspring Pharmaceutical Corporation, Bradenton, FL) on halogeenialkyyliamiini, joka salpaa palautumattomasti sekä α-1- että α-2-adrenergiset reseptorit. Lääkkeellä on hieman korkeampi affiniteetti a-1-reseptoriin. 12 On olemassa kirjallisuutta fenoksibentsamiinin laskimonsisäisestä antamisesta synnynnäisen sydänsairauden leikkauksen yhteydessä, erityisesti Norwood-korjauksessa hypoplastisen vasemman sydämen oireyhtymän vuoksi. Fenoksibentsamiinin käytön sydänleikkauksen aikana on osoitettu helpottavan korkeampia pumpun virtausnopeuksia kardiopulmonaalisen ohituksen (CPB) aikana, ja se liittyy postoperatiivisen metabolisen asidoosin heikkenemiseen. 13 Erityisesti fenoksibentsamiinin on osoitettu olevan tehokkaampi kuin natriumnitroprussidi kudosperfuusion parantamisessa ohituksen jälkeen (kuten lämmittelyominaisuuksien vertailu osoittaa), ja fenoksibentsamiinilla hoidetuilla potilailla on pienempi emäsvaje. 14 Toistaiseksi Yhdysvalloissa on todellakin monia synnynnäisten sydänsairauksien kirurgisia keskuksia, jotka ennen Norwoodin toimenpidettä antavat 0,25 mg/kg fenoksibentsamiinia kardiopulmonaalisen ohitusleikkauksen alussa yrittääkseen optimoida systeemisen elimen perfuusiota perioperatiivisen ajanjakson aikana. . Tällaisen protokollan on kuvattu erityisesti tällä annoksella parantavan systeemistä hapen toimitusta potilailla, joille tehdään Norwood-menetelmä hypoplastisen vasemman sydämen oireyhtymän vuoksi, sekä parantavan eloonjäämistä tulevissa kirurgisissa lievityksissä. 10

III. Päämäärät ja tavoitteet

Yleinen hypoteesimme on, että vasokonstriktorivasteiden estäminen kardiopulmonaalisen ohituksen aikana johtaa parempaan elinten säilymiseen ja sydämen minuuttitilavuuden paranemiseen leikkauksen jälkeen. Tarkemmin sanottuna, koska seerumin laktaatti toimii korvikkeena pääteelimen perfuusion riittävyyden osoittamisessa, käytämme tätä jatkuvaa muuttujaa ensisijaisena päätepisteenä tämän protokollan tarkoituksiin. Hypoteesimme on, että fenoksibentsamiinin käyttö tässä valikoidussa populaatiossa alentaa alkuperäisiä postoperatiivisia laktaattitasoja kliinisesti merkityksellisellä 25 %:lla verrattuna historiallisiin kontrolleihin. Arvioituihin toissijaisiin päätepisteisiin kuuluvat myös inotrooppisen tuen käyttö, sairaalahoidon kesto ja leikkauksen jälkeisen maitohappoasidoosin paranemiseen kuluva aika. Sekä fysiologisia että tulosmuuttujia tutkitaan ja verrataan vastaavaan potilasryhmään, joka on saatu viimeaikaisista kokemuksistamme ilman fenoksibentsamiinia.

IV. Potilaiden valinta ja kliininen hoito

Potilasvalinta määritetään arvioimalla systeemisen kammiohäiriön riski avoimen sydämen korjauksen jälkeen pikkulapsissa, joille tehdään vaiheen I palliaatio (Norwood-menetelmä) joko hypoplastisen vasemman sydämen oireyhtymän tai vastaavien vasemmanpuoleisten obstruktiivisten leesioiden diagnosoimiseksi. yhden kammion fysiologian asetus. Tukikelpoisia vastasyntyneitä ja imeväisiä ovat 0 päivän - 6 kuukauden ikäiset. Nämä potilaat arvioidaan yksilöllisesti, ja päätöksen fenoksibentsamiinin antamisesta päättää hoitava kirurgi, anestesiologi ja kardiologi. Mitään muuta muutosta potilaiden perioperatiivisessa hallinnassa ei tapahdu. Tehoa arvioidaan arvioimalla verisuonia laajentavien ja inotrooppisten aineiden tarve sekä arvioimalla alfasalpauksen vaikutukset potilaan kliiniseen kulumiseen ja hemodynamiikkaan. Vertailu suoritetaan vastaavaan historialliseen potilaiden kohorttiin, jotka eivät saa lääkettä. Samoin tähän populaatioon sisällytettävä historiallinen kohorttipopulaatio sisältää kaikki pikkulapset, joille on tehty Norwood-menetelmä joko hypoplastisen vasemman sydämen oireyhtymän vuoksi, tai lapset, joilla on samanlainen yksikammiovaurio, joka vaatii aorttakaaren rekonstruktiota. Sen lisäksi, että on tärkeää täyttää protokollaan sisällyttämiskriteerit, koehenkilöiden poissulkemiseksi ei ole erityisiä kriteerejä

V. Lääkehallinto ja turvallisuuden valvonta

Parenteraalinen fenoksibentsamiini vaatii ihmisille antamista varten IND:n, joka on toimitettu FDA:lle ja joka on vireillä (katso liite). Ainoa merkittävä parenteraalisen fenoksibentsamiinin riski on ollut liiallinen alfa-adrenerginen salpaus, joka johtaa diastoliseen hypotensioon. Tätä ongelmaa on hoidettu suonensisäisellä adrenergisella tuella norepinefriinin tai vasopressiinin muodossa. Fenoksibentsamiinin käytön aikana noudatettaviin varotoimiin kuuluvat lääkärin läsnäolo annon aikana, invasiivinen valtimoverenpaineen seuranta ja välittömään käyttöön saatavilla olevat inotrooppiset aineet. Tämä lääke hankitaan WellSpring Pharmaceuticalsilta ja sitä säilytetään Investigational Drug Pharmacyssa.

Lääke annetaan leikkaussalissa. Anestesian induktion ja asianmukaisten kardiovaskulaaristen seurantalinjojen asentamisen jälkeen aloitusannos 0,25 mg/kg annetaan suonensisäisesti juuri ennen kardiopulmonaalista ohitusta. Enintään 72 tuntia leikkauksen jälkeen annetaan 0,25 mg/kg/vrk. julkaistujen farmakokineettisten tietojen mukaan näiden annosten pitäisi estää 90–95 % alfa-perifeerisistä reseptoreista puoliintumisajan ollessa 24–36 tuntia regeneroitumista varten. Tämä ajanjakso vastaa hienosti tämän potilaspopulaation korkeimman hemodynaamisen haavoittuvuuden ajanjaksoa. Tavalliseen perioperatiiviseen seurantaan ei tapahdu muutoksia vain lääkkeen antamisen mahdollistamiseksi. Anestesian, esikuormituksen, jälkikuormituksen, supistumiskyvyn ja sydämen minuuttitilavuuden seurantaa ylläpidetään koko annostelun ja toipumisen ajan tällä potilaspopulaatiolla tällä hetkellä tehdyillä tavoilla: invasiiviset rintakehän läpi kulkevat sydänlinjat, kaikukardiografia, laskimo- ja systeeminen oksimetria ja analyysi. happo/emäs poikkeavuuksista. Toissijaisten elinten toimintaa seurataan mukaan lukien munuaiset (virtsan eritys, kreatiniini) ja aivot (aivooksimetria).

Lääkkeen mahdollinen toksisuus liittyy liiallisen vasodilataatioon. Koehenkilöitä seurataan myrkyllisyyden varalta sekä säännöllisellä fyysisellä tarkastuksella että jatkuvalla verenpaineen seurannalla välittömästi leikkauksen jälkeisenä aikana. Lopullinen pelastushoito liialliseen verisuonten laajenemiseen ja hypotensioon olisi korkeavirtauksen kehonulkoisen verenkierron instituutio, jonka pystyisimme tarjoamaan mahdollisimman oikea-aikaisesti sekä leikkaussalissa että teho-osastolla. Farmakologinen hoito alfa-adrenergisen salpauksen haittavaikutusten torjumiseksi olisi norepinefriini, joka annetaan annoksena 0,01-0,05 mcglkglmin. Epinefriini saattaa olla suhteellisen vasta-aiheinen tässä tilanteessa, koska beeta-adrenergiset reseptorit eivät vastusta. Siksi lääkkeet, jotka stimuloivat molempia reseptoreita (esim. epinefriini), voivat aiheuttaa liioiteltua hypotensiivistä vastetta ja takykardiaa. Tutkimuksesta vetäytymistä harkitaan voimakkaasti niille potilaille, jotka kokevat hypotensiota, joka ei kestä tavanomaista leikkauksen jälkeistä hoitoa, joilla on hypotensioon liittyvä pääteelimen toimintahäiriö tai jotka tarvitsevat norepinefriinin kumoamista edellisestä fenoksibentsamiiniannoksesta.

Suun kautta annettaessa raportoituja haittavaikutuksia ovat nenän tukkoisuus, mykoosi, takykardia, uneliaisuus ja väsymys. Tämä lääke on FDA:n hyväksymä suun kautta annettavaksi feokromosytooman hoidossa verenpainetaudin ja hikoilun hallintaan. Se on myös osoittanut tehoa virtsaamishäiriöissä, jotka johtuvat neurogeenisestä rakosta, toiminnallisesta ulostuloaukon tukkeutumisesta ja osittaisesta proteesista.

Koehenkilöitä seurataan koko sairaalajakson ajan kotiinlähtöön asti. Tähän tutkimukseen liittyvistä aiheista ei kysytä enempää seurantaa. Historiallinen kohorttianalyysi sisältää kliinisesti merkityksellisten päätepisteiden analyysin, kuten alla on mainittu, sekä laboratorioarvot ja elintoiminnot perioperatiivisen jakson aikana ja kotiinlähtöön asti.

Kolmen lääkärin paneeli, joka koostuu tämän tietyn potilasjoukon operatiiviseen ja leikkauksen jälkeiseen hoitoon osallistuvista henkilöistä (mutta ei tutkija tässä tutkimuksessa), nimetään tarkastelemaan aiheita. Paneeli kokoontuu viiden henkilön välein tarkastelemaan kunkin tapauksen tietoja ja turvallisuusprofiilia.

VI. Tietojen säilytys, hankinta ja analysointi Tietojen analysointiin käytetään sähköistä tietokantaa, joka on suojattu salasanalla ja joka on vain PI:n ja muiden tutkijoiden käytettävissä. Kopio tiedonhankintalomakkeesta on tämän hakemuksen mukana. Tiedot tuhotaan 5 vuoden kuluttua tutkimuksen valmistumisesta ja tuloksena saatujen tietojen analysoinnista. Tutkimusta varten hankitut tiedot tallennetaan salasanasuojattuun tietokantaan. Vain PI:llä ja yhteistutkijoilla on pääsy tähän salasanaan ja tietokantaan. Kun kelvolliset historialliset kohortit on tunnistettu, niiden kaavioita tarkastellaan edellä kuvattuun tietokantaan syötetyillä asiaankuuluvilla tiedoilla. Historiallisten kohorttien tiedot poistetaan luottamuksellisuuden säilyttämiseksi. Historiallisessa kohorttiryhmässä koehenkilöiden tunnusnumerot määritetään vain yksilöiden erottamiseksi tietojen analysointia varten, eivätkä ne nimenomaisesti yksilöi koehenkilöitä.

Tietojen analysointi sisältää useita kliinisesti merkityksellisiä päätepisteitä, mukaan lukien yleinen kirurginen kuolleisuus (eloonjääminen kotiutukseen), aika alkuperäiseen ekstubaatioon ja koneellisen ventilaation lopettamiseen sekä sairaalahoidon pituus. Loppuelimen toiminnan tila kardiopulmonaalisen ohituksen jälkeen arvioidaan arvioimalla tällä hetkellä tutkittuja laboratorioarvoja, seerumin laktaatti mukaan lukien. Hemodynaamisten arvojen seurantaa, mukaan lukien verenpaine ja vasemman eteisen paine, käytetään sydämen minuuttitilavuuden epäsuoraan arvioimiseen. Muita arvioitavia pääteelimiä ovat munuaiset (virtsan eritys ja muut munuaisten toiminnan testit, kuten kreatiniini) ja aivot (kliininen arviointi ja indikaatioiden mukaan määrätyt testit sekä aivooksimetria). Arvioimme myös inotrooppisen ja/tai verisuonia laajentavan tuen tarpeen (sekä annos että kesto). Tutkimus ei vaadi ylimääräisiä laboratorio- tai radiologiatutkimuksia, jotka perustuvat potilastietoihin. Historiallisista kohortteista tarkastetut tiedot sisältävät tiedonkeruulomakkeessa määritellyt, eli yllä kuvatut kliinisesti merkitykselliset päätepisteet sekä laboratorioarvot (seerumin laktaatti, seerumin kreatiniini), elintärkeät merkit (verenpaine, aivooksimetria ja vasen eteis). paine), todisteet pääteelimen perfuusiosta (virtsan erityksestä) ja leikkauksen jälkeiset inotrooppiset vaatimukset.

Koska seerumin laktaatti toimii korvikkeena pääteelimen perfuusion riittävyyden osoittamisessa, käytämme tätä jatkuvaa muuttujaa ensisijaisena päätepisteenä tämän protokollan tarkoituksiin. Hypoteesimme on, että fenoksibentsamiinin käyttö tässä valikoidussa populaatiossa alentaa alkuperäisiä postoperatiivisia laktaattitasoja kliinisesti merkityksellisellä 25 %:lla verrattuna historiallisiin kontrolleihin. Arvioituihin toissijaisiin päätepisteisiin kuuluvat myös inotrooppisen tuen käyttö, mekaanisen ventilaation ja yleisen sairaalahoidon kesto sekä leikkauksen jälkeisen maitohappoasidoosin paranemiseen kuluva aika.

Viimeaikaiset kokemukset Norwood-toimenpiteestä, tavanomaisesta palliatiivisesta kirurgisesta hoidosta hypoplastisen vasemman sydämen oireyhtymän hoitoon, osoittivat 21 vastasyntyneen seerumin laktaattipitoisuuden olevan 7,3 ± 3,3 mmol/l. 15 Olettaen kliinisesti merkittävän 25 %:n laskun 5,5 mmol/L:iin (80 % teholla ja oletettu p ≤ 0,05 osoittaen tilastollista merkitsevyyttä), tarvittaisiin yhteensä 54 tutkimushenkilöä. Ottaen huomioon noin 20 Norwood-toimenpiteen vuosittaisen leikkausmäärän sekä 15 %:n keskeyttämis- tai hylkäysprosentin, odotamme kerryttävämme tarvittavan kokonaismäärän 62 henkilöä noin 3 vuodessa. Vertaamme tietoja myös sydänrekisterissämme jo oleviin tietoihin lisäarviointia varten.

VII. Suostumus ja vertaistuomio

Lääkettä ei saa antaa ilman hoitavan kirurgin ja anestesialääkärin tietämystä ja keskusteltuaan perfuusioterapeuttien kanssa turvallisuuden ja suositeltavuuden varmistamiseksi. Leikkauksen jälkeisenä aikana lääkettä ei anneta ilman keskustelua kaikkien potilaan postoperatiiviseen hoitoon osallistuvien kanssa. Tietoinen suostumus hankitaan potilaan perheeltä ja dokumentoidaan kaavioon ennen lääkkeen antamista. Koska tämä lääke ei ole vielä FDA:n hyväksymä Yhdysvalloissa, tarvitaan erityinen suostumus. Tutkittava uusi lääkehakemus on jätetty ja FDA:n lupa odottaa. Merkittävät haittavaikutukset raportoidaan elintarvike- ja lääkevirastolle ja Vanderbiltin yliopiston instituutioiden arviointilautakunnan terveystieteiden komitealle 24 tunnin kuluessa, ja vuosittaiset tilaraportit toimitetaan elintarvike- ja lääkevirastolle niiden käytäntöjen mukaisesti.