Parenterální fenoxybenzamin během operace vrozené srdeční choroby

II. Pozadí

1. Popis problému Jedním z efektů srdečních operací zahrnujících kardiopulmonální bypass je reverzibilní dysfunkce myokardu trvající řadu dní po operaci. Typicky je toto období myokardiální dysfunkce léčeno vazoaktivními léky zaměřenými na zlepšení kontraktility a snížení afterloadu. Se současnou vazodilatační terapií existují problémy, včetně: proměnlivé odpovědi, nedostatečné odpovědi, komplikací mechanismu podávání s možností kolísání krevního tlaku a probíhajících úprav dávky. Ty jsou nezbytné kvůli změnám reaktivity autonomního nervového systému pacientů během období po kardiopulmonálním bypassu. Důkazy na podporu terapií zaměřených na kontrolu systémové vaskulární rezistence zahrnují randomizované kontrolované studie sledující výsledek vysoce rizikových novorozenců, kteří podstoupili otevřené kardiální výkony s velmi vysokou dávkou syntetické narkotické anestezie. To je známo, že snižuje aktivitu sympatického nervového systému. Existují četné, nekontrolované, ale široce akceptované studie dokumentující doplňkové použití vazodilatátorů, jako je nitroprusid sodný, nitroglycerin a alfa-adrenergní blokátory včetně fenoxybenzaminu v perioperačním období. Výsledky všech těchto studií poukazují na blahodárný účinek opatření ke kontrole vazokonstrikčních reakcí na průtok krve do ohrožených orgánů, především orgánů ve slezinovém oběhu: jater, ledvin a střev. Ischemie těchto orgánů je zodpovědná za významnou morbiditu v období po bypassu, včetně pozdní sepse a renální dysfunkce. Kromě toho jsou přirozené vazokonstrikční reakce, které savčí organismy mají na pokles srdečního výdeje, po poškození myokardu kontraproduktivní a mohou zahájit kaskádu reakcí, což vyžaduje lékařské zásahy, které vyvrcholí zjevným selháním myokardiální pumpy. To pak může vést ke smrti pacienta nebo potřebě zavedení mimotělní podpory krevního oběhu po počátečním kardiopulmonálním bypassu.
2. Fyziologická role fenoxybenzaminu Četné zprávy prokázaly, že při téměř úplném zablokování alfa-adrenergních receptorů (tj. fenoxybenzamin), že jak infuze exogenních katecholaminů, tak neurální uvolňování endogenních katecholaminů nevedou k vazokonstrikčním odpovědím, ale místo toho zvyšují kontraktilitu myokardu bez zvýšení afterloadu. Zatímco lékařské zásahy k ovlivnění oběhových odpovědí se již běžně používají v perioperačním období, včetně syntetické narkotické analgezie a použití krátkodobě působících vazodilatačních činidel, tato opatření samotná nebyla univerzálně účinná v prevenci výše popsaného typu hemodynamického zhoršení. Proto navrhujeme použít fenoxybenzamin, lék, který se ireverzibilně váže na alfa-adrenergní receptory a některé dopaminové receptory, jako doplněk k léčbě perioperačních abnormalit cévního tonu u vysoce rizikových kojenců a dětí podstupujících kardiopulmonální bypass pro výkony na otevřeném srdci.
3. Stávající farmakologické a klinické údaje Fenoxybenzamin (Dibenzylin: Wellspring Pharmaceutical Corporation, Bradenton, FL) je haloalkylamin, který nevratně blokuje adrenergní receptory α-1 i α-2. Lék vykazuje mírně vyšší afinitu k α-1 receptoru. 12 Existuje množství literatury týkající se intravenózního podávání fenoxybenzaminu v rámci operace vrozené srdeční choroby, konkrétně při Norwoodově opravě syndromu hypoplastického levého srdce. Bylo prokázáno, že použití fenoxybenzaminu během kardiochirurgie usnadňuje vyšší průtokové rychlosti pumpy během kardiopulmonálního bypassu (CPB) a je spojeno se zmírněním pooperační metabolické acidózy. 13 Konkrétně se ukázalo, že fenoxybenzamin je účinnější než nitroprusid sodný při zlepšování perfuze tkání po bypassu (jak bylo prokázáno srovnáním charakteristik zahřívání), s nižším deficitem bazí u pacientů léčených fenoxybenzaminem. 14 V současnosti je ve Spojených státech mnoho chirurgických center pro vrozené srdeční choroby, která před Norwoodovým zákrokem podávají 0,25 mg/kg fenoxybenzaminu při zahájení kardiopulmonálního bypassu ve snaze optimalizovat perfuzi systémových orgánů v perioperačním období. . Takový protokol, konkrétně v této dávce, byl popsán ke zlepšení systémové dodávky kyslíku u pacientů podstupujících Norwoodovu proceduru pro syndrom hypoplastického levého srdce, stejně jako zlepšení přežití do budoucích chirurgických paliací. 10

III. Cíle a záměry

Naší obecnou hypotézou je, že blokáda vazokonstrikčních odpovědí v období kolem kardiopulmonálního bypassu povede k lepšímu zachování orgánů a zlepšení srdečního výdeje po operaci. Konkrétněji, protože sérový laktát slouží jako náhrada pro prokázání adekvátnosti perfuze koncových orgánů, použijeme tuto spojitou proměnnou jako náš primární cílový bod pro účely tohoto protokolu. Naší hypotézou je, že použití fenoxybenzaminu v této vybrané populaci sníží počáteční pooperační hladiny laktátu o klinicky relevantní úroveň 25 % ve srovnání s historickými kontrolami. Sekundární sledované parametry budou rovněž zahrnovat využití inotropní podpory, délku hospitalizace a dobu do vymizení pooperační laktátové acidózy. Budou zkoumány fyziologické i výsledné proměnné a porovnány se shodnou kohortou pacientů získaných z našich nedávných zkušeností bez použití fenoxybenzaminu.

IV. Výběr pacientů a klinický management

Výběr pacientů bude určen na základě posouzení rizika systémové dysfunkce komor po otevřené srdeční opravě v populaci kojenců podstupujících paliaci stadia I (Norwoodova procedura) pro diagnózu buď hypoplastického syndromu levého srdce nebo podobných levostranných obstrukčních lézí v nastavení fyziologie jedné komory. Mezi způsobilé novorozence a kojence patří novorozenci ve věku od 0 dnů do 6 měsíců. Tito pacienti budou individuálně hodnoceni a rozhodnutí podat fenoxybenzamin by určil ošetřující chirurg, anesteziolog a kardiolog. Žádná další změna v perioperačním managementu pacientů nenastane. Účinnost bude hodnocena vyhodnocením potřeby vazodilatátorů a inotropních látek, jakož i vyhodnocením účinků alfa-blokády na klinický průběh a hemodynamiku pacienta. Bude provedeno srovnání se shodnou historickou kohortou pacientů, kteří lék nedostávali. Podobně historická populace kohorty, která má být zahrnuta do této populace, zahrnuje všechny děti, které podstoupily Norwoodovu proceduru buď pro hypoplastický syndrom levého srdce, nebo ty s podobnou univentrikulární lézí vyžadující rekonstrukci aortálního oblouku. Kromě důležitosti splnění kritérií pro zařazení do protokolu neexistují žádná specifická kritéria pro vyloučení subjektů

V. Administrace léčiv a monitorování bezpečnosti

Parenterální fenoxybenzamin vyžaduje IND pro podávání lidem, který byl předložen FDA a čeká na vyřízení (viz příloha). Jediným významným rizikem parenterálního fenoxybenzaminu byla nadměrná alfa-adrenergní blokáda vedoucí k diastolické hypotenzi. Tento problém byl léčen intravenózní adrenergní podporou ve formě norepinefrinu nebo vazopresinu. Bezpečnostní opatření během užívání fenoxybenzaminu budou zahrnovat přítomnost lékaře během podávání, invazivní monitorování arteriálního krevního tlaku a inotropní látky dostupné k okamžitému použití. Tento lék bude získán od WellSpring Pharmaceuticals a uložen v Investigational Drug Pharmacy.

Lék bude podáván na operačním sále. Po navození anestezie a umístění vhodných kardiovaskulárních monitorovacích linek bude bezprostředně před kardiopulmonálním bypassem intravenózně podána úvodní nasycovací dávka 0,25 mg/kg. Po dobu až 72 hodin po operaci bude podávána dávka 0,25 mg/kg/den. publikované farmakokinetické údaje, tyto dávky by měly blokovat 90 - 95 % alfa-periferních receptorů s poločasem regenerace 24 - 36 hodin. Toto časové období dobře koresponduje s obdobím nejvyšší hemodynamické vulnerability této populace pacientů. V obvyklém perioperačním monitorování nedojde k žádné změně pouze za účelem umožnění podávání léku. Monitorování anestezie, preloadu, afterloadu, kontraktility a srdečního výdeje bude zachováno po celou dobu podávání a zotavení způsoby, které jsou v současnosti prováděny u této populace pacientů: invazivní transtorakální srdeční linie, echokardiografie, žilní a systémová oxymetrie a analýza acidobazických abnormalit. Bude sledována funkce sekundárních koncových orgánů včetně ledvin (výdej moči, kreatinin) a mozku (cerebrální oxymetrie).

Potenciální toxicita léku souvisí s účinky nadměrné vazodilatace. Subjekty budou sledovány na toxicitu jak častým fyzikálním vyšetřením, tak kontinuálním monitorováním krevního tlaku v bezprostředním pooperačním období. Vrcholnou záchrannou terapií nadměrné vazodilatace a hypotenze by bylo zavedení mimotělního oběhu s vysokým průtokem, který bychom byli schopni včas zajistit jak na operačním sále, tak na jednotce intenzivní péče. Farmakologickým managementem k potlačení nežádoucích účinků alfa-adrenergní blokády by byl norepinefrin podávaný v dávce 0,01-0,05 mcglkglmin. Epinefrin může být v tomto nastavení relativně kontraindikován, protože beta-adrenergní receptory zůstávají bez odporu. Proto léky, které stimulují oba typy receptorů (např. epinefrin), mohou vyvolat přehnanou hypotenzní odpověď a tachykardii. Subjekty s hypotenzí refrakterní na konvenční pooperační léčbu, kteří mají dysfunkci koncových orgánů související s hypotenzí nebo kteří vyžadují reverzi předchozí dávky fenoxybenzaminu norepinefrinem, budou silně zvažováni pro stažení ze studie.

Nežádoucí účinky hlášené při perorálním podání zahrnují ucpaný nos, mykózu, tachykardii, ospalost a únavu. Tento lék byl schválen FDA pro perorální podávání při léčbě feochromocytomu ke kontrole epizod hypertenze a pocení. Prokázala také účinnost při poruchách močení v důsledku neurogenního močového měchýře, funkční obstrukce vývodu a částečné protetické obstrukce.

Subjekty budou sledovány po celou dobu jejich hospitalizace až do doby propuštění domů. U subjektů souvisejících s touto studií nebude požadováno žádné další sledování. Historická kohortová analýza bude zahrnovat analýzu klinicky relevantních koncových bodů, jak je uvedeno níže, a také laboratorních hodnot a vitálních funkcí během perioperačního období a do doby propuštění domů.

Bude jmenován tříčlenný lékařský panel složený z těch, kteří se podílejí na operační a pooperační péči o tuto konkrétní populaci pacientů (ale ne zkoušející v této studii), aby přezkoumal jednotlivé případy. Panel se bude scházet v intervalech 5 subjektů, aby zkontroloval údaje a bezpečnostní profil z každého případu.

VI. Ukládání, získávání a analýza dat Pro účely analýzy dat bude využívána elektronická databáze, která je chráněna heslem a je dostupná pouze PI a spoluřešitelům. Kopie formuláře pro získání dat je přiložena k této žádosti. Data budou zničena 5 let po dokončení studie a analýzy výsledných dat. Data získaná pro studii budou uložena v databázi chráněné heslem. K tomuto heslu a databázi budou mít přístup pouze PI a spoluřešitelé. Po identifikaci vhodných historických kohort budou jejich grafy zkontrolovány s příslušnými údaji vloženými do výše popsané databáze. Údaje historických kohort budou deidentifikovány jako pokus o zachování důvěrnosti. Identifikační čísla subjektů ve skupině historických kohort budou přidělena pouze k rozlišení mezi subjekty za účelem analýzy dat a nebudou konkrétně identifikovat subjekty.

Analýza dat bude zahrnovat několik klinicky relevantních koncových bodů, včetně celkové chirurgické mortality (přežití do propuštění), doby do počáteční extubace a ukončení mechanické ventilace a délky hospitalizace. Stav funkce koncového orgánu po kardiopulmonálním bypassu bude hodnocen vyhodnocením aktuálně studovaných laboratorních hodnot, včetně sérového laktátu. Monitorování hemodynamických hodnot včetně krevního tlaku a tlaku v levé síni bude využito k nepřímému hodnocení srdečního výdeje. Další hodnocené koncové orgány budou zahrnovat ledviny (výdej moči a další testy renálních funkcí, jako je kreatinin) a mozek (klinické hodnocení a indikované testy, stejně jako cerebrální oxymetrie). Zhodnotíme také potřebu inotropní a/nebo vazodilatační podpory (dávka i trvání). Studie nebude vyžadovat další laboratorní nebo radiologické testy na základě zařazení pacienta. Data zhodnocená z historických kohort zahrnují ty, které jsou specifikovány ve sběrném listu dat, jmenovitě výše popsané klinicky relevantní cílové parametry, stejně jako laboratorní hodnoty (sérový laktát, sérový kreatinin), vitální funkce (krevní tlak, cerebrální oxymetrie a levá síň tlak), průkaz perfuze koncového orgánu (výdej moči) a pooperační požadavky na inotrop.

Vzhledem k tomu, že sérový laktát slouží jako náhražka pro prokázání adekvátnosti perfuze koncových orgánů, použijeme tuto spojitou proměnnou jako náš primární cílový bod pro účely tohoto protokolu. Naší hypotézou je, že použití fenoxybenzaminu v této vybrané populaci sníží počáteční pooperační hladiny laktátu o klinicky relevantní úroveň 25 % ve srovnání s historickými kontrolami. Sekundární sledované parametry budou rovněž zahrnovat využití inotropní podpory, dobu trvání mechanické ventilace a celkovou hospitalizaci a dobu do vymizení pooperační laktátové acidózy.

Nedávné zkušenosti s Norwoodovým postupem, konvenční paliativní chirurgickou terapií syndromu hypoplastického levého srdce, prokázaly průměrný počáteční sérový laktát 7,3 ± 3,3 mmol/l u 21 novorozenců. 15 Za předpokladu klinicky významného snížení o 25 % na 5,5 mmol/l (při 80% výkonu a předpokládané hodnotě p ≤ 0,05 prokazující statistickou významnost) by bylo zapotřebí celkem 54 subjektů studie. Vzhledem k předpokládanému chirurgickému objemu přibližně 20 Norwoodových výkonů ročně, spolu s 15% mírou předčasného ukončení nebo odmítnutí, bychom očekávali celkový požadovaný objem 62 subjektů přibližně za 3 roky. Údaje také porovnáme s údaji, které již existují v našem srdečním registru pro další vyhodnocení.

VII. Souhlas a úsudek

Lék nebude podáván bez vědomí ošetřujícího chirurga a anesteziologa a po projednání s perfuzionisty, aby byla zajištěna bezpečnost a vhodnost. V pooperačním období nebude lék podáván bez projednání se všemi relevantními účastníky pooperační péče o pacienta. Informovaný souhlas bude získán od rodiny pacienta a zdokumentován v tabulce před podáním léku. Protože tento lék ještě není schválen FDA ve Spojených státech, je nutný zvláštní souhlas. Byla podána žádost o nový lék a čeká se na povolení od FDA. Významné nepříznivé účinky budou do 24 hodin nahlášeny Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv a Výboru pro zdravotní vědy Vanderbilt University Institutional Review Board a výroční zprávy o stavu budou předkládány Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv v souladu s jejich zásadami.