Pozajelitowa fenoksybenzamina podczas operacji wrodzonych wad serca

II. Tło

1. Opis problemu Jednym ze skutków operacji kardiochirurgicznych z zastosowaniem krążenia pozaustrojowego jest odwracalna dysfunkcja mięśnia sercowego utrzymująca się przez kilka dni po operacji. Zazwyczaj ten okres dysfunkcji mięśnia sercowego jest leczony lekami wazoaktywnymi, mającymi na celu poprawę kurczliwości i zmniejszenie obciążenia następczego. Istnieją problemy związane z obecną terapią rozszerzającą naczynia krwionośne, w tym: zmienna odpowiedź, niewystarczająca odpowiedź, powikłania mechanizmu dostarczania z możliwością wahań ciśnienia krwi i ciągłe dostosowywanie dawki. Są one konieczne ze względu na zmiany reaktywności autonomicznego układu nerwowego pacjentów w okresie pomostowania krążeniowo-oddechowego. Dowody wspierające terapie ukierunkowane na kontrolę ogólnoustrojowego oporu naczyniowego obejmują badania z randomizacją, w których ocenia się wyniki noworodków wysokiego ryzyka poddawanych zabiegom na otwartym sercu przy użyciu bardzo wysokich dawek syntetycznego znieczulenia narkotycznego. Wiadomo, że zmniejsza to aktywność współczulnego układu nerwowego. Istnieją liczne, niekontrolowane, ale powszechnie akceptowane badania dokumentujące wspomagające stosowanie w okresie okołooperacyjnym leków rozszerzających naczynia krwionośne, takich jak nitroprusydek sodu, nitrogliceryna oraz blokerów alfa-adrenergicznych, w tym fenoksybenzaminy. Wyniki wszystkich tych badań wskazują na zbawienny wpływ środków kontroli reakcji zwężających naczynia krwionośne na przepływ krwi do zagrożonych narządów, przede wszystkim narządów krążenia śledzionowego: wątroby, nerek i jelit. Niedokrwienie tych narządów jest odpowiedzialne za znaczną liczbę zachorowań w okresie po wszczepieniu bajpasu, w tym późną posocznicę i dysfunkcję nerek. Ponadto po uszkodzeniu mięśnia sercowego naturalne reakcje zwężania naczyń, które organizmy ssaków mają na spadającą pojemność minutową serca, przynoszą efekt przeciwny do zamierzonego i mogą zapoczątkować kaskadę odpowiedzi, wymagającą interwencji medycznych, których kulminacją jest jawna niewydolność pompy mięśnia sercowego. To z kolei może prowadzić do zgonu pacjenta lub konieczności zastosowania pozaustrojowego wspomagania krążenia po początkowym okresie krążenia pozaustrojowego.
2. Fizjologiczna rola fenoksybenzaminy Liczne doniesienia wykazały, że przy prawie całkowitym zablokowaniu receptorów alfa-adrenergicznych (tj. fenoksybenzaminy), że zarówno infuzje egzogennych katecholamin, jak i nerwowe uwalnianie endogennych katecholamin nie powodują odpowiedzi zwężających naczynia, ale zamiast tego zwiększają kurczliwość mięśnia sercowego bez wzrostu obciążenia następczego. Chociaż interwencje medyczne mające na celu wywołanie reakcji krążenia są już powszechnie stosowane w okresie okołooperacyjnym, w tym syntetyczne narkotyczne środki przeciwbólowe i stosowanie krótko działających środków rozszerzających naczynia krwionośne, same te środki nie były powszechnie skuteczne w zapobieganiu opisanemu powyżej pogorszeniu hemodynamicznemu. Dlatego proponujemy zastosowanie fenoksybenzaminy, leku nieodwracalnie wiążącego się z receptorami alfa-adrenergicznymi i niektórymi receptorami dopaminowymi, jako uzupełnienie leczenia okołooperacyjnych zaburzeń napięcia naczyniowego u niemowląt i dzieci z grupy wysokiego ryzyka poddawanych zabiegom na otwartym sercu z wszczepieniem krążenia pozaustrojowego.
3. Istniejące dane farmakologiczne i kliniczne Fenoksybenzamina (dibenzylina: Wellspring Pharmaceutical Corporation, Bradenton, Floryda) jest haloalkiloaminą, która nieodwracalnie blokuje receptory adrenergiczne zarówno α-1, jak i α-2. Lek wykazuje nieco większe powinowactwo do receptora α-1. 12 Istnieje literatura dotycząca dożylnego podawania fenoksybenzaminy w warunkach chirurgii wrodzonych wad serca, w szczególności w leczeniu zespołu niedorozwoju lewego serca metodą Norwooda. Wykazano, że stosowanie fenoksybenzaminy podczas operacji kardiochirurgicznych ułatwia wyższe prędkości przepływu pompy podczas krążenia pozaustrojowego (CPB) i wiąże się z osłabieniem pooperacyjnej kwasicy metabolicznej. 13 W szczególności wykazano, że fenoksybenzamina jest skuteczniejsza niż nitroprusydek sodu w poprawianiu perfuzji tkanek po wykonaniu bajpasu (co wykazano przez porównanie właściwości rozgrzewania), z niższymi deficytami zasad u pacjentów leczonych fenoksybenzaminą. 14 Rzeczywiście, do tej pory w Stanach Zjednoczonych istnieje wiele ośrodków chirurgicznych zajmujących się wrodzonymi wadami serca, które przed zabiegiem Norwooda podają 0,25 mg/kg fenoksybenzaminy na początku krążenia pozaustrojowego, próbując zoptymalizować perfuzję narządów systemowych w okresie okołooperacyjnym . Opisano, że taki protokół, w szczególności w tej dawce, poprawia ogólnoustrojowe dostarczanie tlenu u pacjentów poddawanych procedurze Norwooda z powodu zespołu niedorozwoju lewego serca, a także poprawę przeżycia do przyszłych zabiegów paliatywnych. 10

III. Cele i zadania

Nasza ogólna hipoteza jest taka, że ​​blokada odpowiedzi zwężających naczynia krwionośne w okresie wokół krążenia pozaustrojowego spowoduje lepsze zachowanie narządu i poprawę pojemności minutowej serca w okresie pooperacyjnym. Dokładniej, ponieważ mleczan surowicy służy jako surogat do wykazania adekwatności perfuzji narządów końcowych, wykorzystamy tę ciągłą zmienną jako nasz główny punkt końcowy do celów niniejszego protokołu. Nasza hipoteza jest taka, że ​​zastosowanie fenoksybenzaminy w tej wybranej populacji zmniejszy początkowe pooperacyjne poziomy mleczanu o klinicznie istotny poziom 25% w stosunku do historycznych kontroli. Oceniane drugorzędowe punkty końcowe będą również obejmować wykorzystanie wsparcia inotropowego, czas trwania hospitalizacji i czas do ustąpienia pooperacyjnej kwasicy mleczanowej. Zbadane zostaną zarówno zmienne fizjologiczne, jak i wynikowe, a następnie porównane z dopasowaną kohortą pacjentów zaczerpniętą z naszego ostatniego doświadczenia bez użycia fenoksybenzaminy.

IV. Selekcja pacjentów i zarządzanie kliniczne

Wybór pacjentów zostanie określony na podstawie oceny ryzyka dysfunkcji układu komorowego po operacji otwartego serca w populacji niemowląt poddawanych leczeniu paliatywnemu I stopnia (procedura Norwooda) w celu rozpoznania zespołu niedorozwoju lewego serca lub podobnych lewostronnych zmian obturacyjnych w ustawienie fizjologii pojedynczej komory. Kwalifikujące się noworodki i niemowlęta obejmują dzieci w wieku od 0 dni do 6 miesięcy. Pacjenci ci będą oceniani indywidualnie, a decyzję o podaniu fenoksybenzaminy podejmie prowadzący chirurg, anestezjolog i kardiolog. Żadne inne zmiany w postępowaniu okołooperacyjnym pacjentów nie nastąpią. Skuteczność zostanie oceniona poprzez ocenę zapotrzebowania na środki rozszerzające naczynia krwionośne i środki inotropowe, a także poprzez ocenę wpływu alfa-adrenolityków na przebieg kliniczny i hemodynamikę pacjenta. Zostanie przeprowadzone porównanie z dopasowaną historyczną kohortą pacjentów nieotrzymujących leku. Podobnie, historyczna populacja kohortowa, którą należy włączyć do tej populacji, obejmuje wszystkie niemowlęta, które przeszły procedurę Norwooda z powodu zespołu niedorozwoju lewego serca lub z podobną zmianą jednokomorową wymagającą rekonstrukcji łuku aorty. Poza znaczeniem spełnienia kryteriów włączenia do protokołu, nie ma konkretnych kryteriów wykluczania pacjentów

V. Administracja lekami i monitorowanie bezpieczeństwa

Pozajelitowa fenoksybenzamina wymaga IND do podawania ludziom, który został złożony do FDA i jest w toku (patrz załącznik). Jedynym znaczącym ryzykiem pozajelitowego podawania fenoksybenzaminy była nadmierna blokada alfa-adrenergiczna, prowadząca do niedociśnienia rozkurczowego. Problem ten leczono dożylnym wsparciem adrenergicznym w postaci noradrenaliny lub wazopresyny. Środki ostrożności podczas stosowania fenoksybenzaminy obejmują obecność lekarza podczas podawania, inwazyjne monitorowanie ciśnienia tętniczego krwi oraz środki inotropowe dostępne do natychmiastowego użycia. Lek ten będzie pozyskiwany z WellSpring Pharmaceuticals i przechowywany w Aptece Leków Śledczych.

Lek zostanie podany na sali operacyjnej. Po indukcji znieczulenia i założeniu odpowiednich linii monitorujących układ krążenia, początkowa dawka nasycająca 0,25 mg/kg zostanie podana dożylnie bezpośrednio przed założeniem krążenia pozaustrojowego. opublikowane dane farmakokinetyczne dawki te powinny blokować 90-95% receptorów alfa-peryferyjnych z okresem półtrwania 24-36 godzin w celu regeneracji. Ten okres czasu dobrze koresponduje z okresem największej wrażliwości hemodynamicznej tej populacji pacjentów. Żadne zmiany w zwykłym monitorowaniu okołooperacyjnym nie nastąpią wyłącznie w celu umożliwienia podania leku. Monitorowanie znieczulenia, obciążenia wstępnego, obciążenia następczego, kurczliwości i pojemności minutowej serca będzie utrzymywane przez cały okres podawania i rekonwalescencji w sposób, który jest obecnie wykonywany w tej populacji pacjentów: inwazyjne przezklatkowe linie serca, echokardiografia, oksymetria żylna i ogólnoustrojowa oraz analiza nieprawidłowości kwasowo-zasadowych. Monitorowana będzie funkcja drugorzędowych narządów końcowych, w tym nerek (wydalanie moczu, kreatynina) i mózgu (oksymetria mózgowa).

Potencjalna toksyczność leku związana jest ze skutkami nadmiernego rozszerzenia naczyń. Pacjenci będą monitorowani pod kątem toksyczności zarówno poprzez częste badania fizykalne, jak i ciągłe monitorowanie ciśnienia krwi w bezpośrednim okresie pooperacyjnym. Ostateczną terapią ratunkową nadmiernego rozszerzenia naczyń i niedociśnienia byłoby zastosowanie wysokoprzepływowego krążenia pozaustrojowego, które bylibyśmy w stanie zapewnić w jak najkrótszym czasie zarówno na sali operacyjnej, jak i na oddziale intensywnej terapii. Postępowaniem farmakologicznym w celu przeciwdziałania niepożądanym skutkom blokady alfa-adrenergicznej byłaby norepinefryna podawana w dawce 0,01-0,05 mcglkglmin. Epinefryna może być stosunkowo przeciwwskazana w tym ustawieniu, ponieważ receptory beta-adrenergiczne nie są przeciwstawiane. Dlatego leki stymulujące oba typy receptorów (np. epinefryna) mogą wywoływać nasiloną reakcję hipotensyjną i tachykardię. Pacjenci z niedociśnieniem opornym na konwencjonalne postępowanie pooperacyjne, u których występuje dysfunkcja narządów końcowych związana z niedociśnieniem lub którzy wymagają odwrócenia poprzedniej dawki fenoksybenzaminy za pomocą noradrenaliny, będą zdecydowanie rozważani do wycofania się z badania.

Działania niepożądane zgłaszane po podaniu doustnym obejmują przekrwienie błony śluzowej nosa, grzybicę, tachykardię, senność i zmęczenie. Lek ten został zatwierdzony przez FDA do podawania doustnego w leczeniu guza chromochłonnego w celu kontrolowania epizodów nadciśnienia i pocenia się. Wykazano również skuteczność w zaburzeniach mikcji wynikających z pęcherza neurogennego, funkcjonalnej niedrożności ujścia cewki moczowej oraz częściowej niedrożności protetycznej.

Pacjenci będą obserwowani przez cały okres hospitalizacji, aż do wypisu do domu. Nie będzie dalszych pytań dotyczących tematów związanych z tym badaniem. Historyczna analiza kohortowa będzie obejmować analizę istotnych klinicznie punktów końcowych, jak podano poniżej, a także wartości laboratoryjnych i parametrów życiowych w okresie okołooperacyjnym i do czasu wypisu do domu.

Panel złożony z trzech lekarzy, składający się z osób zaangażowanych w opiekę operacyjną i pooperacyjną nad tą konkretną populacją pacjentów (ale nie badacza w tym badaniu) zostanie wyznaczony do przeglądu przedmiotowych przypadków. Panel będzie się spotykał w odstępach 5-osobowych w celu przeglądu danych i profilu bezpieczeństwa z każdego przypadku.

VI. Przechowywanie, pozyskiwanie i analiza danych Do celów analizy danych wykorzystywana będzie elektroniczna baza danych, która jest chroniona hasłem i dostępna tylko dla PI i współbadaczy. Do wniosku dołączona jest kopia formularza zbierania danych. Dane zostaną zniszczone po 5 latach od zakończenia badania i analizy uzyskanych danych. Dane pozyskane do badania będą przechowywane w bazie danych chronionej hasłem. Tylko PI i współbadacze będą mieli dostęp do tego hasła i bazy danych. Po zidentyfikowaniu kwalifikujących się kohort historycznych ich wykresy zostaną przejrzane z odpowiednimi danymi wprowadzonymi do wyżej opisanej bazy danych. Dane kohort historycznych zostaną pozbawione elementów umożliwiających identyfikację w ramach próby zachowania poufności. Numery identyfikacyjne pacjentów w historycznej grupie kohortowej zostaną przypisane wyłącznie w celu rozróżnienia pacjentów do celów analizy danych i nie będą konkretnie identyfikować pacjentów.

Analiza danych będzie obejmować kilka istotnych klinicznie punktów końcowych, w tym ogólną śmiertelność chirurgiczną (przeżycie do wypisu), czas do początkowej ekstubacji i zaprzestania wentylacji mechanicznej oraz długość pobytu w szpitalu. Stan funkcji narządów końcowych po wykonaniu krążenia pozaustrojowego zostanie oceniony na podstawie aktualnie badanych wartości laboratoryjnych, w tym mleczanu w surowicy. Monitorowanie wartości hemodynamicznych, w tym ciśnienia krwi i ciśnienia w lewym przedsionku, zostanie wykorzystane do pośredniej oceny pojemności minutowej serca. Inne oceniane narządy końcowe obejmują nerki (wydalanie moczu i inne testy czynności nerek, takie jak kreatynina) i mózg (ocena kliniczna i badania zlecone zgodnie ze wskazaniami, jak również oksymetria mózgowa). Ocenimy również potrzebę wsparcia inotropowego i/lub rozszerzającego naczynia krwionośne (zarówno dawki, jak i czasu trwania). Badanie nie będzie wymagało dodatkowych badań laboratoryjnych ani radiologicznych w oparciu o włączenie pacjenta. Przegląd danych z kohort historycznych obejmuje dane określone w arkuszu zbierania danych, a mianowicie opisane powyżej istotne klinicznie punkty końcowe, jak również wartości laboratoryjne (mleczan w surowicy, kreatynina w surowicy), parametry życiowe (ciśnienie krwi, oksymetria mózgowa i lewy przedsionek ciśnienie krwi), dowód perfuzji narządu końcowego (wydalanie moczu) oraz pooperacyjne zapotrzebowanie na inotrop.

Ponieważ mleczan surowicy służy jako surogat do wykazania adekwatności perfuzji narządów końcowych, wykorzystamy tę ciągłą zmienną jako nasz główny punkt końcowy dla celów niniejszego protokołu. Nasza hipoteza jest taka, że ​​zastosowanie fenoksybenzaminy w tej wybranej populacji zmniejszy początkowe pooperacyjne poziomy mleczanu o klinicznie istotny poziom 25% w stosunku do historycznych kontroli. Oceniane drugorzędowe punkty końcowe będą również obejmowały zastosowanie wsparcia inotropowego, czas trwania wentylacji mechanicznej i ogólną hospitalizację oraz czas do ustąpienia pooperacyjnej kwasicy mleczanowej.

Niedawne doświadczenia z procedurą Norwooda, konwencjonalną paliatywną terapią chirurgiczną zespołu niedorozwoju lewego serca, wykazały, że średni początkowy poziom mleczanu w surowicy wynosił 7,3 ± 3,3 mmol/l u 21 noworodków. 15 Zakładając klinicznie istotne zmniejszenie o 25% do 5,5 mmol/l (przy mocy 80% i założonym p ≤ 0,05 wykazującym istotność statystyczną), wymagałoby to łącznie 54 badanych osób. Biorąc pod uwagę przewidywaną liczbę zabiegów chirurgicznych Norwooda wynoszącą około 20 rocznie, wraz z 15% wskaźnikiem rezygnacji lub odmowy, spodziewalibyśmy się, że w ciągu około 3 lat uzyskamy całkowitą wymaganą liczbę 62 pacjentów. Porównamy również dane z danymi, które już istnieją w naszym rejestrze kardiologicznym w celu dalszej oceny.

VII. Zgoda i sąd koleżeński

Lek nie będzie podawany bez wiedzy prowadzącego chirurga i anestezjologa oraz po konsultacji z perfuzjonistami w celu zapewnienia bezpieczeństwa i celowości. W okresie pooperacyjnym lek nie będzie podawany bez konsultacji ze wszystkimi właściwymi uczestnikami opieki pooperacyjnej nad pacjentem. Świadoma zgoda zostanie uzyskana od rodziny pacjenta i udokumentowana w karcie przed podaniem leku. Ponieważ lek ten nie został jeszcze zatwierdzony przez FDA w Stanach Zjednoczonych, konieczna jest szczególna zgoda. Złożono wniosek o nowy eksperymentalny lek i oczekuje się na pozwolenie FDA. Znaczące działania niepożądane będą zgłaszane do Agencji ds. Żywności i Leków oraz Komisji ds. Nauk o Zdrowiu Instytucjonalnej Komisji Rewizyjnej Uniwersytetu Vanderbilt w ciągu 24 godzin, a roczne raporty o stanie będą składane do Agencji ds. Żywności i Leków zgodnie z ich polityką.