Parenteral phenoxybenzamin under medfødt hjertesygdomskirurgi

II. Baggrund

1. Beskrivelse af problemet En af virkningerne af hjerteoperationer, der involverer kardiopulmonal bypass, er reversibel myokardiedysfunktion, der varer et antal dage postoperativt. Typisk behandles denne periode med myokardiedysfunktion med vasoaktive lægemidler, der sigter mod at forbedre kontraktiliteten og reducere afterload. Der eksisterer problemer med den nuværende vasodilatorterapi, herunder: variabel respons, utilstrækkelig respons, komplikationer af leveringsmekanisme med potentiale for udsving i blodtrykket og løbende dosisjusteringer. Disse er nødvendige på grund af patienternes reaktivitetsændringer i det autonome nervesystem i den post-kardiopulmonale bypass-periode. Beviser til støtte for behandlinger rettet mod kontrol af systemisk vaskulær resistens omfatter randomiserede kontrollerede undersøgelser, der ser på resultatet af højrisiko nyfødte, der gennemgår åbne hjerteprocedurer med meget høje doser syntetisk narkotisk anæstesi. Dette er kendt for at reducere aktiviteten i det sympatiske nervesystem. Der eksisterer talrige, ukontrollerede, men bredt accepterede, undersøgelser, der dokumenterer den supplerende brug af vasodilatorer såsom natriumnitroprussid, nitroglycerin og alfa-adrenerge blokkere inklusive phenoxybenzamin i den perioperative periode. Resultaterne af alle disse undersøgelser peger mod en velsignende effekt af foranstaltninger til at kontrollere vasokonstriktor-reaktioner på blodgennemstrømningen til de udsatte organer, primært organerne i miltkredsløbet: leveren, nyrerne og tarmene. Iskæmi til disse organer er ansvarlig for en betydelig mængde morbiditet i post-bypass-perioden, herunder sepsis og nyreinsufficiens. Efter myokardiebeskadigelse er de naturlige vasokonstriktor-reaktioner, som pattedyrsorganismer har på faldende hjertevolumen, desuden kontraproduktive og kan initiere en kaskade af reaktioner, hvilket nødvendiggør medicinske indgreb, der kulminerer med åbenlyst myokardiepumpesvigt. Dette kan så føre til patientens død eller behov for ekstrakorporal cirkulationsstøtte efter den indledende kardiopulmonale bypass-periode.
2. Phenoxybenzamins fysiologiske rolle Talrige rapporter har vist, at med næsten fuldstændig blokering af alfa-adrenerge receptorer (dvs. phenoxybenzamin), at både infusioner af eksogene katekolaminer og den neurale frigivelse af endogene katekolaminer ikke resulterer i vasokonstriktorresponser, men i stedet øget myokardiekontraktilitet uden stigninger i afterload. Mens medicinske indgreb til at bevirke kredsløbsreaktioner allerede er almindeligt anvendt i den perioperative periode, herunder syntetisk narkotisk analgesi og brug af kortvirkende vasodilatatorer, har disse foranstaltninger alene ikke været universelt effektive til at forhindre den slags hæmodynamiske forringelse, der er beskrevet ovenfor. Derfor foreslår vi at bruge phenoxybenzamin, et lægemiddel, der irreversibelt binder til alfa-adrenerge receptorer og nogle dopaminreceptorer, som et supplement til håndteringen af ​​de perioperative vaskulære tonusabnormiteter hos højrisikospædbørn og børn, der gennemgår kardiopulmonal bypass til åbne hjerteprocedurer.
3. Eksisterende farmakologiske og kliniske data Phenoxybenzamin (Dibenzyline: Wellspring Pharmaceutical Corporation, Bradenton, FL) er en halogenalkylamin, der irreversibelt blokerer både α-1 og α-2 adrenerge receptorer. Lægemidlet udviser en lidt højere affinitet for α-1-receptoren. 12 Der findes en mængde litteratur om intravenøs administration af phenoxybenzamin i forbindelse med medfødt hjertesygdomskirurgi, specifikt i Norwood-reparationen for hypoplastisk venstre hjertesyndrom. Brugen af ​​phenoxybenzamin under hjertekirurgi har vist sig at lette højere pumpeflowhastigheder under kardiopulmonal bypass (CPB) og er forbundet med svækkelse af postoperativ metabolisk acidose. 13 Specifikt har phenoxybenzamin vist sig at være mere effektiv end natriumnitroprussid til at forbedre vævsperfusion efter bypass (som vist ved en sammenligning af genopvarmningsegenskaber) med lavere baseunderskud hos patienter behandlet med phenoxybenzamin. 14 Faktisk er der til dato mange kirurgiske centre for medfødt hjertesygdom i USA, som forud for Norwood-proceduren administrerer 0,25 mg/kg phenoxybenzamin ved påbegyndelse af kardiopulmonal bypass i et forsøg på at optimere systemisk organperfusion i den perioperative periode . En sådan protokol, i denne dosis specifikt, er blevet beskrevet for at forbedre systemisk oxygentilførsel hos patienter, der gennemgår Norwood-proceduren for hypoplastisk venstre hjertesyndrom, såvel som en forbedring af overlevelse til fremtidige kirurgiske palliationer. 10

III. Mål og mål

Vores generelle hypotese er, at en blokade af vasokonstriktor-reaktioner i perioden omkring kardiopulmonal bypass vil resultere i bedre organbevarelse og forbedring af hjertevolumen postoperativt. Mere specifikt, da serumlaktat tjener som et surrogat til at demonstrere tilstrækkeligheden af ​​endeorganperfusion, vil vi bruge denne kontinuerlige variabel som vores primære endepunkt i forbindelse med denne protokol. Vores hypotese er, at brugen af ​​phenoxybenzamin i denne udvalgte population vil reducere initiale postoperative laktatniveauer med et klinisk relevant niveau på 25% i forhold til historiske kontroller. Sekundære endepunkter, der også evalueres, vil omfatte brug af inotrop støtte, varighed af hospitalsindlæggelse og tid til opløsning af postoperativ laktacidose. Både fysiologiske og udfaldsvariable vil blive undersøgt og sammenlignet med en matchet kohorte af patienter hentet fra vores seneste erfaring uden brug af phenoxybenzamin.

IV. Patientvalg og klinisk ledelse

Patientvalg vil blive bestemt ved en vurdering af risikoen for systemisk ventrikulær dysfunktion efter åben hjertereparation i en population af spædbørn, der gennemgår stadie I palliation (Norwood-procedure) til diagnosticering af enten hypoplastisk venstre hjerte-syndrom eller lignende venstresidige obstruktive læsioner i indstilling af enkeltventrikelfysiologi. Berettigede nyfødte og spædbørn omfatter dem i alderen 0 dage til 6 måneder. Disse patienter vil blive evalueret på individuel basis, og beslutningen om at give phenoxybenzamin vil blive bestemt af den behandlende kirurg, anæstesiolog og kardiolog. Der vil ikke ske andre ændringer i patienternes perioperative ledelse. Effekten vil blive vurderet ved at evaluere behovet for vasodilatorer og inotrope midler, samt ved at evaluere effekten af ​​alfa-blokade på patientens kliniske forløb og hæmodynamik. Sammenligning med en matchet historisk kohorte af patienter, der ikke får lægemidlet, vil blive udført. Ligeledes omfatter den historiske kohortepopulation, der skal inkluderes i denne population, alle spædbørn, der har gennemgået Norwood-proceduren for enten hypoplastisk venstre hjerte-syndrom eller dem med en lignende univentrikulær læsion, der kræver rekonstruktion af aortabuen. Bortset fra vigtigheden af ​​at opfylde protokollens inklusionskriterier, er der ingen specifikke kriterier til at udelukke forsøgspersoner

V. Lægemiddeladministration og sikkerhedsovervågning

Parenteral phenoxybenzamin kræver en IND for human administration, som er blevet indsendt til FDA og afventer (se vedhæftet). Den eneste signifikante risiko for parenteral phenoxybenzamin har været overdreven alfa-adrenerg blokade, hvilket resulterer i diastolisk hypotension. Dette problem er blevet behandlet med intravenøs adrenerg støtte i form af noradrenalin eller vasopressin. Forholdsregler på plads under brugen af ​​phenoxybenzamin vil omfatte lægens tilstedeværelse under administration, invasiv arterielt blodtryksovervågning og inotrope midler, der er tilgængelige til øjeblikkelig brug. Dette lægemiddel vil blive hentet fra WellSpring Pharmaceuticals og opbevaret i Investigational Drug Pharmacy.

Lægemidlet vil blive indgivet på operationsstuen. Efter induktion af anæstesi og placering af passende kardiovaskulære overvågningslinjer, vil en startdosis på 0,25 mg/kg blive administreret intravenøst ​​umiddelbart før kardiopulmonal bypass. I op til 72 timer postoperativt vil der blive administreret 0,25 mg/kg/dag Baseret på offentliggjorte farmakokinetiske data, bør disse doser blokere 90-95% af alfa-perifere receptorer med en halveringstid på 24-36 timer for regenerering. Denne tidsperiode svarer fint til perioden med den højeste hæmodynamiske sårbarhed for denne patientpopulation. Ingen ændring i sædvanlig perioperativ monitorering vil kun forekomme for at tillade lægemiddeladministration. Overvågning af anæstesi, preload, afterload, kontraktilitet og hjerteoutput vil blive opretholdt i hele administrations- og restitutionsperioden på måder, som i øjeblikket udføres i denne patientpopulation: invasive transthorakale hjertelinjer, ekkokardiografi, venøs og systemisk oximetri og analyse af syre/base abnormiteter. Sekundær endeorganfunktion vil blive overvåget, herunder nyrer (urinproduktion, kreatinin) og hjerne (cerebral oximetri).

Potentiel toksicitet af lægemidlet er relateret til virkningerne af overdreven vasodilatation. Forsøgspersoner vil blive monitoreret for toksicitet gennem både hyppig fysisk undersøgelse samt kontinuerlig blodtryksmonitorering i den umiddelbare postoperative periode. Den ultimative redningsterapi for overdreven vasodilatation og hypotension ville være etableringen af ​​ekstrakorporal cirkulation med høj flow, som vi ville være i stand til at give på den mest rettidige måde på både operationsstuen og intensivafdelingen. Farmakologisk behandling for at modvirke uønskede virkninger af alfa-adrenerg blokade ville være noradrenalin, indgivet i dosis 0,01-0,05 mcglkglmin. Epinephrin kan være relativt kontraindiceret i denne indstilling, fordi beta-adrenerge receptorer efterlades uimodsat. Derfor kan lægemidler, der stimulerer begge typer receptorer (f.eks. epinephrin), give et overdrevet hypotensivt respons og takykardi. De forsøgspersoner, der oplever hypotension, der er refraktær over for konventionel postoperativ behandling, og som oplever end-organ dysfunktion relateret til hypotension, eller som kræver noradrenalin reversering af den tidligere dosis af phenoxybenzamin, vil kraftigt blive overvejet at trække sig fra undersøgelsen.

Bivirkninger rapporteret ved oral administration omfatter tilstoppet næse, mykose, takykardi, døsighed og træthed. Dette lægemiddel er blevet godkendt af FDA til oral administration til behandling af fæokromocytom for at kontrollere episoder med hypertension og svedtendens. Det har også vist effektivitet ved vandladningsforstyrrelser som følge af neurogen blære, funktionel udløbsobstruktion og delvis protetisk obstruktion.

Forsøgspersonerne vil blive fulgt gennem hele deres hospitalsforløb indtil udskrivelsestidspunktet. Der vil ikke blive bedt om yderligere opfølgning af emner relateret til denne undersøgelse. Historisk kohorteanalyse vil omfatte analyse af klinisk relevante endepunkter som angivet nedenfor, samt laboratorieværdier og vitale tegn i den perioperative periode og indtil udskrivelsestidspunktet.

Et panel bestående af tre læger, bestående af personer involveret i operativ og postoperativ behandling af denne særlige patientpopulation (men ikke en efterforsker i denne undersøgelse) vil blive udpeget til at gennemgå emnesager. Panelet mødes med 5-personers intervaller for at gennemgå data- og sikkerhedsprofilen fra hver sag.

VI. Dataopbevaring, -opsamling og -analyse En elektronisk database, som er adgangskodebeskyttet og kun tilgængelig for PI og co-investigatorer, vil blive brugt til dataanalyseformål. En kopi af dataindsamlingsformularen ledsager denne ansøgning. Dataene vil blive destrueret 5 år efter afslutningen af ​​undersøgelsen og analysen af ​​de resulterende data. Data indsamlet til undersøgelsen vil blive lagret i en adgangskodebeskyttet database. Kun PI'en og co-investigatorerne vil have adgang til denne adgangskode og databasen. Efter identifikation af berettigede historiske kohorter vil deres diagrammer blive gennemgået med relevante data indtastet i den ovenfor beskrevne database. Data fra historiske kohorter vil blive afidentificeret som et forsøg på at opretholde fortrolighed. Emne-id-numre i den historiske kohortegruppe vil kun blive tildelt for at skelne mellem emner med henblik på dataanalyse og vil ikke specifikt identificere emner.

Dataanalyse vil omfatte adskillige klinisk relevante endepunkter, herunder overordnet kirurgisk dødelighed (overlevelse til udskrivelse), tid til indledende ekstubation og ophør af mekanisk ventilation og længde af hospitalsophold. End-organfunktionsstatus efter kardiopulmonal bypass vil blive vurderet ved at evaluere laboratorieværdier, der i øjeblikket er undersøgt, inklusive serumlaktat. Overvågning af hæmodynamiske værdier inklusive blodtryk og venstre atrielt tryk vil blive brugt til indirekte at vurdere hjerteoutput. Andre endeorganer, der evalueres, vil omfatte nyre (urinproduktion og andre test af nyrefunktion såsom kreatinin) og hjerne (klinisk evaluering og test bestilt som angivet, samt cerebral oximetri). Vi vil også vurdere behovet for inotropisk og/eller vasodilatorstøtte (både dosis og varighed). Undersøgelsen vil ikke kræve yderligere laboratorie- eller røntgentest baseret på patientinkludering. Data gennemgået fra historiske kohorter inkluderer dem som specificeret i dataindsamlingsarket, nemlig de ovenfor beskrevne klinisk relevante endepunkter, såvel som laboratorieværdier (serumlaktat, serumkreatinin), vitale tegn (blodtryk, cerebral oximetri og venstre forkammer). tryk), tegn på slutorganperfusion (urinproduktion) og postoperative inotrope krav.

Da serumlaktat tjener som et surrogat til at demonstrere tilstrækkeligheden af ​​endeorganperfusion, vil vi bruge denne kontinuerlige variabel som vores primære endepunkt i forbindelse med denne protokol. Vores hypotese er, at brugen af ​​phenoxybenzamin i denne udvalgte population vil reducere initiale postoperative laktatniveauer med et klinisk relevant niveau på 25% i forhold til historiske kontroller. Sekundære endepunkter, der også evalueres, vil omfatte brug af inotrop støtte, varighed af mekanisk ventilation og overordnet hospitalsindlæggelse og tid til opløsning af postoperativ laktacidose.

Nylige erfaringer med Norwood-proceduren, den konventionelle palliative kirurgiske behandling for hypoplastisk venstre hjertesyndrom, viste en gennemsnitlig initial serumlaktat på 7,3 ± 3,3 mmol/L hos 21 nyfødte. 15 Hvis man antager en klinisk signifikant reduktion på 25 % til 5,5 mmol/L (ved 80 % effekt og en antaget p ≤ 0,05, hvilket viser statistisk signifikans), ville man kræve i alt 54 forsøgspersoner. Givet et forventet kirurgisk volumen på ca. 20 Norwood-procedurer årligt, sammen med en frafalds- eller afvisningsprocent på 15 %, ville vi forvente at akkumulere en samlet påkrævet mængde på 62 forsøgspersoner i løbet af ca. 3 år. Vi vil også sammenligne data med data, der allerede findes i vores hjerteregister til yderligere evaluering.

VII. Samtykke og Peer Judgment

Lægemidlet vil ikke blive administreret uden kendskab til den behandlende kirurg og anæstesiolog og efter drøftelse med perfusionisterne for at sikre sikkerhed og tilrådelighed. I den postoperative periode vil lægemidlet ikke blive administreret uden diskussion med alle relevante deltagere i patientens postoperative pleje. Informeret samtykke vil blive indhentet fra patientens familie og dokumenteret i skemaet før administration af lægemidlet. Fordi dette lægemiddel endnu ikke er godkendt af FDA i USA, er specifikt samtykke nødvendigt. En ny lægemiddelansøgning er blevet indgivet, og tilladelse fra FDA afventer. Væsentlige bivirkninger vil blive rapporteret til Food and Drug Administration og Vanderbilt University Institutional Review Board Health Sciences Committee inden for 24 timer, og årlige statusrapporter vil blive indsendt til Food and Drug Administration i henhold til deres politikker.