Fenossibenzamina parenterale durante la chirurgia per malattie cardiache congenite

II. Sfondo

1. Descrizione del problema Uno degli effetti degli interventi cardiaci che coinvolgono il bypass cardiopolmonare è la disfunzione miocardica reversibile che dura diversi giorni dopo l'intervento. Tipicamente questo periodo di disfunzione miocardica viene trattato con farmaci vasoattivi volti a migliorare la contrattilità e ridurre il postcarico. Esistono problemi con l'attuale terapia vasodilatatoria, tra cui: risposta variabile, risposta inadeguata, complicanze del meccanismo di erogazione con possibilità di oscillazioni della pressione sanguigna e continui aggiustamenti della dose. Questi sono necessari a causa dei cambiamenti di reattività del sistema nervoso autonomo dei pazienti durante il periodo post-bypass cardiopolmonare. Le prove a sostegno delle terapie mirate al controllo delle resistenze vascolari sistemiche includono studi controllati randomizzati che esaminano l'esito di neonati ad alto rischio sottoposti a procedure cardiache aperte con anestesia narcotica sintetica a dosi molto elevate. Questo è noto per ridurre l'attività del sistema nervoso simpatico. Esistono numerosi studi non controllati ma ampiamente accettati che documentano l'uso aggiuntivo di vasodilatatori come nitroprussiato di sodio, nitroglicerina e bloccanti alfa-adrenergici inclusa la fenossibenzamina nel periodo perioperatorio. I risultati di tutti questi studi indicano un effetto salutare delle misure per controllare le risposte vasocostrittrici sul flusso sanguigno verso gli organi a rischio, principalmente gli organi della circolazione splenica: fegato, reni e intestino. L'ischemia di questi organi è responsabile di una quantità significativa di morbilità nel periodo post-bypass, inclusa la sepsi ad esordio tardivo e la disfunzione renale. Inoltre, dopo una lesione miocardica, le naturali risposte vasocostrittrici che gli organismi dei mammiferi hanno alla caduta della gittata cardiaca sono controproducenti e possono dare inizio a una cascata di risposte, che richiedono interventi medici che culminano in un'evidente insufficienza della pompa miocardica. Ciò può quindi portare alla morte del paziente o alla necessità di istituzione di supporto circolatorio extracorporeo dopo il periodo iniziale di bypass cardiopolmonare.
2. Ruolo fisiologico della fenossibenzamina Numerosi rapporti hanno dimostrato che con il blocco quasi completo dei recettori alfa-adrenergici (es. fenossibenzamina) che sia le infusioni di catecolamine esogene che il rilascio neurale di catecolamine endogene non provocano risposte vasocostrittrici ma aumentano invece la contrattilità miocardica senza aumenti del postcarico. Mentre gli interventi medici per effettuare le risposte circolatorie sono già in uso comunemente nel periodo perioperatorio, compresa l'analgesia narcotica sintetica e l'uso di agenti vasodilatatori a breve durata d'azione, queste misure da sole non sono state universalmente efficaci nel prevenire il tipo di deterioramento emodinamico sopra descritto. Pertanto, proponiamo di utilizzare la fenossibenzamina, un farmaco che si lega irreversibilmente ai recettori alfa-adrenergici e ad alcuni recettori della dopamina, in aggiunta alla gestione delle anomalie del tono vascolare perioperatorio nei neonati e nei bambini ad alto rischio sottoposti a bypass cardiopolmonare per procedure a cuore aperto.
3. Dati farmacologici e clinici esistenti La fenossibenzamina (Dibenzyline: Wellspring Pharmaceutical Corporation, Bradenton, FL) è un'aloalchilammina che blocca irreversibilmente i recettori α-1 e α-2 adrenergici. Il farmaco mostra un'affinità leggermente superiore per il recettore α-1. 12 Esiste un corpus di letteratura riguardante la somministrazione endovenosa di fenossibenzamina nel contesto della chirurgia delle malattie cardiache congenite, in particolare nella riparazione di Norwood per la sindrome del cuore sinistro ipoplasico. È stato dimostrato che l'uso della fenossibenzamina durante la cardiochirurgia facilita velocità di flusso della pompa più elevate durante il bypass cardiopolmonare (CPB) ed è associato all'attenuazione dell'acidosi metabolica postoperatoria. 13 In particolare, la fenossibenzamina si è dimostrata più efficace del nitroprussiato di sodio nel migliorare la perfusione tissutale post-bypass (come dimostrato da un confronto delle caratteristiche di riscaldamento), con deficit di basi inferiori nei pazienti trattati con fenossibenzamina. 14 Infatti, ad oggi ci sono molti centri chirurgici per cardiopatie congenite negli Stati Uniti che, prima della procedura di Norwood, somministrano 0,25 mg/kg di fenossibenzamina all'inizio del bypass cardiopolmonare nel tentativo di ottimizzare la perfusione degli organi sistemici nel periodo perioperatorio . Tale protocollo, in particolare a questa dose, è stato descritto per migliorare l'erogazione sistemica di ossigeno nei pazienti sottoposti alla procedura di Norwood per la sindrome del cuore sinistro ipoplasico, nonché un miglioramento della sopravvivenza a future palliazioni chirurgiche. 10

III. Finalità e obiettivi

La nostra ipotesi generale è che un blocco delle risposte vasocostrittrici nel periodo intorno al bypass cardiopolmonare si tradurrà in una migliore conservazione dell'organo e in un miglioramento della gittata cardiaca postoperatoria. Più specificamente, poiché il lattato sierico funge da surrogato per dimostrare l'adeguatezza della perfusione dell'organo terminale, utilizzeremo questa variabile continua come endpoint primario ai fini di questo protocollo. La nostra ipotesi è che l'uso di fenossibenzamina in questa popolazione selezionata ridurrà i livelli iniziali di lattato postoperatorio di un livello clinicamente rilevante del 25%, rispetto ai controlli storici. Gli endpoint secondari valutati includeranno anche l'utilizzo del supporto inotropo, la durata dell'ospedalizzazione e il tempo di risoluzione dell'acidosi lattica postoperatoria. Entrambe le variabili fisiologiche e di esito saranno esaminate e confrontate con una coorte abbinata di pazienti tratti dalla nostra recente esperienza senza l'uso di fenossibenzamina.

IV. Selezione dei pazienti e gestione clinica

La selezione dei pazienti sarà determinata da una valutazione del rischio di disfunzione ventricolare sistemica a seguito di riparazione cardiaca aperta in una popolazione di neonati sottoposti a palliazione di stadio I (procedura di Norwood) per la diagnosi di sindrome del cuore sinistro ipoplasico o simili lesioni ostruttive del lato sinistro nel impostazione della fisiologia del singolo ventricolo. I neonati e gli infanti idonei includono quelli di età compresa tra 0 giorni e 6 mesi. Questi pazienti saranno valutati su base individuale e la decisione di somministrare fenossibenzamina sarà determinata dal chirurgo, dall'anestesista e dal cardiologo presenti. Non si verificherà nessun altro cambiamento nella gestione perioperatoria dei pazienti. L'efficacia sarà valutata valutando la necessità di vasodilatatori e agenti inotropi, nonché valutando gli effetti dell'alfa-blocco sul decorso clinico e sull'emodinamica del paziente. Verrà eseguito il confronto con una coorte storica corrispondente di pazienti che non ricevono il farmaco. Allo stesso modo, la popolazione di coorte storica da includere in questa popolazione include tutti i bambini che sono stati sottoposti alla procedura di Norwood per la sindrome del cuore sinistro ipoplasico o quelli con una lesione univentricolare simile che richiede la ricostruzione dell'arco aortico. A parte l'importanza di soddisfare i criteri di inclusione del protocollo, non ci sono criteri specifici per escludere i soggetti

V. Amministrazione dei farmaci e monitoraggio della sicurezza

La fenossibenzamina parenterale richiede un IND per la somministrazione umana, che è stato presentato alla FDA ed è in attesa (vedi allegato). L'unico rischio significativo della fenossibenzamina parenterale è stato l'eccessivo blocco alfa-adrenergico con conseguente ipotensione diastolica. Questo problema è stato trattato con supporto adrenergico per via endovenosa sotto forma di noradrenalina o vasopressina. Le precauzioni in atto durante l'uso della fenossibenzamina includeranno la presenza del medico durante la somministrazione, il monitoraggio invasivo della pressione arteriosa e gli agenti inotropi disponibili per l'uso immediato. Questo farmaco sarà ottenuto da WellSpring Pharmaceuticals e conservato nella Investigational Drug Pharmacy.

Il farmaco verrà somministrato in sala operatoria. Dopo l'induzione dell'anestesia e il posizionamento di appropriate linee di monitoraggio cardiovascolare, verrà somministrata per via endovenosa una dose iniziale di carico di 0,25 mg/kg immediatamente prima del bypass cardiopolmonare. dati farmacocinetici pubblicati queste dosi dovrebbero bloccare il 90-95% dei recettori alfa periferici con un'emivita di 24-36 ore per la rigenerazione. Questo periodo di tempo corrisponde perfettamente al periodo di massima vulnerabilità emodinamica di questa popolazione di pazienti. Non si verificherà alcuna alterazione del consueto monitoraggio perioperatorio solo per consentire la somministrazione del farmaco. Il monitoraggio dell'anestesia, del precarico, del postcarico, della contrattilità e della gittata cardiaca sarà mantenuto per tutto il periodo di somministrazione e recupero secondo le modalità attualmente eseguite in questa popolazione di pazienti: linee cardiache transtoraciche invasive, ecocardiografia, ossimetria venosa e sistemica e analisi di anomalie acido/base. Verrà monitorata la funzione secondaria degli organi terminali, inclusi i reni (produzione di urina, creatinina) e il cervello (ossimetria cerebrale).

La potenziale tossicità del farmaco è correlata agli effetti di un'eccessiva vasodilatazione. I soggetti saranno monitorati per la tossicità attraverso sia frequenti esami fisici che monitoraggio continuo della pressione arteriosa nell'immediato periodo postoperatorio. L'ultima terapia di salvataggio per l'eccessiva vasodilatazione e l'ipotensione sarebbe l'istituzione di una circolazione extracorporea ad alto flusso, che saremmo in grado di fornire in modo tempestivo sia in sala operatoria che in unità di terapia intensiva. La gestione farmacologica per contrastare gli effetti avversi del blocco alfa-adrenergico sarebbe noradrenalina, somministrata nella dose 0,01-0,05 mcglkglmin. L'epinefrina può essere relativamente controindicata in questo contesto perché i recettori beta-adrenergici non vengono contrastati. Pertanto, i farmaci che stimolano entrambi i tipi di recettori (ad es. epinefrina) possono produrre una risposta ipotensiva esagerata e tachicardia. Quei soggetti che manifestano ipotensione refrattaria alla gestione postoperatoria convenzionale, che presentano disfunzione d'organo correlata all'ipotensione o che richiedono l'inversione della noradrenalina della dose precedente di fenossibenzamina sarebbero fortemente considerati per il ritiro dallo studio.

Le reazioni avverse riportate nella somministrazione orale includono congestione nasale, micosi, tachicardia, sonnolenza e affaticamento. Questo farmaco è stato approvato dalla FDA per la somministrazione orale nel trattamento del feocromocitoma per controllare gli episodi di ipertensione e sudorazione. Ha anche mostrato efficacia nei disturbi della minzione derivanti da vescica neurogena, ostruzione funzionale dello sbocco e parziale ostruzione protesica.

I soggetti saranno seguiti durante tutto il loro percorso ospedaliero fino al momento della dimissione a casa. Non sarà richiesto alcun ulteriore follow-up di argomenti relativi a questo studio. L'analisi di coorte storica includerà l'analisi degli endpoint clinicamente rilevanti come indicato di seguito, nonché i valori di laboratorio e i segni vitali durante il periodo perioperatorio e fino al momento della dimissione a casa.

Un gruppo di tre medici, composto da quelli coinvolti nella cura operativa e postoperatoria di questa particolare popolazione di pazienti (ma non un ricercatore in questo studio) sarà nominato per esaminare i casi soggetti. Il panel si riunirà a intervalli di 5 soggetti per esaminare i dati e il profilo di sicurezza di ciascun caso.

VI. Archiviazione, acquisizione e analisi dei dati Ai fini dell'analisi dei dati verrà utilizzato un database elettronico, protetto da password e disponibile solo per il PI e i co-investigatori. Una copia del modulo di acquisizione dei dati accompagna la presente domanda. I dati saranno distrutti 5 anni dopo il completamento dello studio e dell'analisi dei dati risultanti. I dati acquisiti per lo studio verranno archiviati in un database protetto da password. Solo il PI e i co-investigatori avranno accesso a questa password e al database. Dopo l'identificazione delle coorti storiche idonee, i loro grafici saranno rivisti con i dati pertinenti inseriti nel database sopra descritto. I dati delle coorti storiche saranno resi anonimi nel tentativo di mantenere la riservatezza. I numeri di identificazione del soggetto nel gruppo di coorte storico verranno assegnati solo per differenziare i soggetti ai fini dell'analisi dei dati e non identificheranno specificamente i soggetti.

L'analisi dei dati includerà diversi endpoint clinicamente rilevanti, tra cui la mortalità chirurgica complessiva (sopravvivenza alla dimissione), il tempo all'estubazione iniziale e la cessazione della ventilazione meccanica e la durata della degenza ospedaliera. Lo stato della funzione dell'organo terminale dopo il bypass cardiopolmonare sarà valutato valutando i valori di laboratorio attualmente studiati, incluso il lattato sierico. Il monitoraggio dei valori emodinamici inclusa la pressione arteriosa e la pressione atriale sinistra sarà utilizzato per valutare indirettamente la gittata cardiaca. Altri organi terminali valutati includeranno il rene (produzione di urina e altri test di funzionalità renale come la creatinina) e il cervello (valutazione clinica e test ordinati come indicato, nonché ossimetria cerebrale). Valuteremo anche la necessità di supporto inotropo e/o vasodilatatore (sia dose che durata). Lo studio non richiederà ulteriori test di laboratorio o radiologici basati sull'inclusione del paziente. I dati esaminati dalle coorti storiche includono quelli specificati nella scheda di raccolta dei dati, vale a dire gli endpoint clinicamente rilevanti sopra descritti, nonché i valori di laboratorio (lattato sierico, creatinina sierica), i segni vitali (pressione sanguigna, ossimetria cerebrale e pressione), evidenza di perfusione dell'organo terminale (produzione di urina) e necessità di inotropi postoperatori.

Poiché il lattato sierico funge da surrogato per dimostrare l'adeguatezza della perfusione dell'organo terminale, utilizzeremo questa variabile continua come endpoint primario ai fini di questo protocollo. La nostra ipotesi è che l'uso di fenossibenzamina in questa popolazione selezionata ridurrà i livelli iniziali di lattato postoperatorio di un livello clinicamente rilevante del 25%, rispetto ai controlli storici. Gli endpoint secondari valutati includeranno anche l'utilizzo del supporto inotropo, la durata della ventilazione meccanica e l'ospedalizzazione complessiva e il tempo per la risoluzione dell'acidosi lattica postoperatoria.

La recente esperienza con la procedura di Norwood, la terapia chirurgica palliativa convenzionale per la sindrome del cuore sinistro ipoplasico, ha dimostrato un lattato sierico iniziale medio di 7,3 ± 3,3 mmol/L in 21 neonati. 15 Ipotizzando una riduzione clinicamente significativa del 25% a 5,5 mmol/L (con una potenza dell'80% e un presunto p ≤ 0,05 che dimostri significatività statistica), sarebbe necessario un totale di 54 soggetti dello studio. Dato un volume chirurgico previsto di circa 20 procedure Norwood all'anno, insieme a un tasso di abbandono o rifiuto del 15%, ci aspetteremmo di accumulare un volume totale richiesto di 62 soggetti in circa 3 anni. Confronteremo anche i dati con i dati già esistenti nel nostro registro cardiaco per un'ulteriore valutazione.

VII. Consenso e giudizio tra pari

Il farmaco non verrà somministrato senza la conoscenza del chirurgo e dell'anestesista e dopo aver discusso con i perfusionisti al fine di garantire sicurezza e opportunità. Nel periodo postoperatorio il farmaco non verrà somministrato senza discussione con tutti i partecipanti interessati alla cura postoperatoria del paziente. Il consenso informato sarà ottenuto dalla famiglia del paziente e documentato nella cartella prima della somministrazione del farmaco. Poiché questo farmaco non è ancora approvato dalla FDA negli Stati Uniti, è necessario un consenso specifico. È stata presentata una domanda sperimentale per un nuovo farmaco ed è in attesa di autorizzazione da parte della FDA. Gli effetti avversi significativi saranno segnalati alla Food and Drug Administration e al Vanderbilt University Institutional Review Board Health Sciences Committee entro 24 ore, e i rapporti sullo stato annuale saranno archiviati presso la Food and Drug Administration secondo le loro politiche.