Phénoxybenzamine parentérale pendant la chirurgie d'une cardiopathie congénitale

II. Arrière-plan

1. Description du problème L'un des effets des opérations cardiaques impliquant une circulation extracorporelle est un dysfonctionnement myocardique réversible qui dure plusieurs jours après l'opération. Généralement, cette période de dysfonctionnement myocardique est traitée avec des médicaments vasoactifs visant à améliorer la contractilité et à réduire la postcharge. Des problèmes existent avec la thérapie vasodilatatrice actuelle, y compris : une réponse variable, une réponse inadéquate, des complications du mécanisme d'administration avec le potentiel d'oscillations de la pression artérielle et des ajustements de dose en cours. Celles-ci sont nécessaires en raison des modifications de la réactivité du système nerveux autonome des patients pendant la période de pontage post-cardio-pulmonaire. Les preuves à l'appui des thérapies ciblant le contrôle de la résistance vasculaire systémique comprennent des études contrôlées randomisées examinant les résultats des nouveau-nés à haut risque subissant des procédures cardiaques ouvertes avec une anesthésie par narcotique synthétique à très haute dose. Ceci est connu pour réduire l'activité du système nerveux sympathique. Il existe de nombreuses études, non contrôlées mais largement acceptées, documentant l'utilisation complémentaire de vasodilatateurs tels que le nitroprussiate de sodium, la nitroglycérine et les alpha-bloquants, y compris la phénoxybenzamine, dans la période périopératoire. Les résultats de toutes ces études pointent vers un effet salutaire des mesures de contrôle des réponses vasoconstrictrices sur le flux sanguin vers les organes à risque, principalement les organes de la circulation splénique : le foie, les reins et les intestins. L'ischémie de ces organes est responsable d'une quantité importante de morbidité dans la période post-pontage, y compris une septicémie tardive et un dysfonctionnement rénal. De plus, après une lésion myocardique, les réponses vasoconstrictrices naturelles que les organismes mammifères ont à la baisse du débit cardiaque sont contre-productives et peuvent initier une cascade de réponses, nécessitant des interventions médicales aboutissant à une défaillance manifeste de la pompe myocardique. Cela peut alors conduire au décès du patient ou à la nécessité d'instituer une assistance circulatoire extracorporelle après la période initiale de circulation extracorporelle.
2. Rôle physiologique de la phénoxybenzamine De nombreux rapports ont démontré qu'avec un blocage presque complet des récepteurs alpha-adrénergiques (c.-à-d. phénoxybenzamine) que les perfusions de catécholamines exogènes et la libération neurale de catécholamines endogènes n'entraînent pas de réponses vasoconstrictrices mais plutôt une augmentation de la contractilité myocardique sans augmentation de la postcharge. Alors que les interventions médicales pour effectuer des réponses circulatoires sont déjà couramment utilisées dans la période périopératoire, y compris l'analgésie narcotique synthétique et l'utilisation d'agents vasodilatateurs à courte durée d'action, ces mesures seules n'ont pas été universellement efficaces pour prévenir le type de détérioration hémodynamique décrite ci-dessus. Par conséquent, nous proposons d'utiliser la phénoxybenzamine, un médicament qui se lie de manière irréversible aux récepteurs alpha-adrénergiques et à certains récepteurs de la dopamine, en complément de la prise en charge des anomalies périopératoires du tonus vasculaire chez les nourrissons et les enfants à haut risque subissant une circulation extracorporelle pour des procédures à cœur ouvert.
3. Données pharmacologiques et cliniques existantes La phénoxybenzamine (Dibenzyline : Wellspring Pharmaceutical Corporation, Bradenton, FL) est une haloalkylamine qui bloque de manière irréversible les récepteurs adrénergiques α-1 et α-2. Le médicament présente une affinité légèrement supérieure pour le récepteur α-1. 12 Il existe un corpus de littérature concernant l'administration intraveineuse de phénoxybenzamine dans le cadre de la chirurgie des maladies cardiaques congénitales, en particulier dans la réparation de Norwood pour le syndrome du cœur gauche hypoplasique. Il a été démontré que l'utilisation de phénoxybenzamine pendant la chirurgie cardiaque facilite des débits de pompe plus élevés pendant la circulation extracorporelle (PCB) et est associée à une atténuation de l'acidose métabolique postopératoire. 13 Plus précisément, la phénoxybenzamine s'est avérée plus efficace que le nitroprussiate de sodium pour améliorer la perfusion tissulaire après le pontage (comme le démontre une comparaison des caractéristiques de réchauffement), avec des déficits basiques plus faibles chez les patients traités par la phénoxybenzamine. 14 En effet, à ce jour, de nombreux centres chirurgicaux de cardiopathie congénitale aux États-Unis administrent 0,25 mg/kg de phénoxybenzamine au début de la circulation extracorporelle dans le but d'optimiser la perfusion systémique des organes pendant la période périopératoire avant l'intervention de Norwood. . Un tel protocole, à cette dose en particulier, a été décrit pour améliorer l'apport systémique d'oxygène chez les patients subissant la procédure de Norwood pour le syndrome du cœur gauche hypoplasique, ainsi qu'une amélioration de la survie aux futurs palliatifs chirurgicaux. dix

III. Buts et objectifs

Notre hypothèse générale est qu'un blocage des réponses vasoconstrictrices dans la période autour de la circulation extracorporelle se traduira par une meilleure préservation des organes et une amélioration du débit cardiaque postopératoire. Plus précisément, comme le lactate sérique sert de substitut pour démontrer l'adéquation de la perfusion d'organe final, nous utiliserons cette variable continue comme critère principal aux fins de ce protocole. Notre hypothèse est que l'utilisation de la phénoxybenzamine dans cette population sélectionnée réduira les niveaux de lactate postopératoires initiaux d'un niveau cliniquement pertinent de 25 %, par rapport aux témoins historiques. Les critères d'évaluation secondaires évalués comprendront également l'utilisation d'un soutien inotrope, la durée de l'hospitalisation et le délai de résolution de l'acidose lactique postopératoire. Les variables physiologiques et de résultat seront examinées et comparées à une cohorte appariée de patients issus de notre expérience récente sans utilisation de phénoxybenzamine.

IV. Sélection des patients et gestion clinique

La sélection des patients sera déterminée par une évaluation du risque de dysfonctionnement ventriculaire systémique après réparation cardiaque ouverte dans une population de nourrissons subissant une palliation de stade I (procédure de Norwood) pour le diagnostic d'un syndrome du cœur gauche hypoplasique ou de lésions obstructives similaires du côté gauche dans le mise en place de la physiologie monoventriculaire. Les nouveau-nés et nourrissons éligibles incluent ceux âgés de 0 jour à 6 mois. Ces patients seront évalués sur une base individuelle et la décision d'administrer de la phénoxybenzamine sera déterminée par le chirurgien, l'anesthésiste et le cardiologue traitants. Aucun autre changement dans la prise en charge périopératoire des patients ne se produira. L'efficacité sera évaluée en évaluant le besoin de vasodilatateurs et d'agents inotropes, ainsi qu'en évaluant les effets de l'alpha-blocage sur l'évolution clinique et l'hémodynamique du patient. Une comparaison avec une cohorte historique appariée de patients ne recevant pas le médicament sera effectuée. De même, la population de cohorte historique à inclure dans cette population comprend tous les nourrissons qui ont subi la procédure de Norwood pour le syndrome du cœur gauche hypoplasique ou ceux présentant une lésion univentriculaire similaire nécessitant une reconstruction de la crosse aortique. Outre l'importance de respecter les critères d'inclusion du protocole, il n'y a pas de critères spécifiques pour exclure les sujets

V. Administration des médicaments et surveillance de la sécurité

La phénoxybenzamine parentérale nécessite une IND pour l'administration humaine, qui a été soumise à la FDA et est en attente (voir ci-joint). Le seul risque significatif de la phénoxybenzamine parentérale est un blocage alpha-adrénergique excessif entraînant une hypotension diastolique. Ce problème a été traité avec un support adrénergique intraveineux sous forme de norépinéphrine ou de vasopressine. Les précautions en place lors de l'utilisation de la phénoxybenzamine comprendront la présence d'un médecin pendant l'administration, la surveillance invasive de la pression artérielle et des agents inotropes disponibles pour une utilisation immédiate. Ce médicament sera obtenu auprès de WellSpring Pharmaceuticals et stocké dans la pharmacie de médicaments expérimentaux.

Le médicament sera administré au bloc opératoire. Après l'induction de l'anesthésie et la mise en place de lignes de surveillance cardiovasculaire appropriées, une dose de charge initiale de 0,25 mg/kg sera administrée par voie intraveineuse immédiatement avant la circulation extracorporelle. Jusqu'à 72 heures après l'opération, 0,25 mg/kg/jour seront administrés. données pharmacocinétiques publiées, ces doses devraient bloquer 90 à 95 % des récepteurs alpha-périphériques avec une demi-vie de 24 à 36 heures pour la régénération. Cette période de temps correspond bien à la période de vulnérabilité hémodynamique la plus élevée de cette population de patients. Aucune modification de la surveillance périopératoire habituelle ne se produira uniquement pour permettre l'administration du médicament. La surveillance de l'anesthésie, de la précharge, de la postcharge, de la contractilité et du débit cardiaque sera maintenue tout au long de la période d'administration et de récupération selon les méthodes actuellement pratiquées dans cette population de patients : lignes cardiaques transthoraciques invasives, échocardiographie, oxymétrie veineuse et systémique et analyse. d'anomalies acido-basiques. La fonction des organes terminaux secondaires sera surveillée, y compris les reins (débit urinaire, créatinine) et le cerveau (oxymétrie cérébrale).

La toxicité potentielle du médicament est liée aux effets d'une vasodilatation excessive. Les sujets seront surveillés pour la toxicité par des examens physiques fréquents ainsi que par une surveillance continue de la pression artérielle dans la période postopératoire immédiate. La thérapie de secours ultime pour la vasodilatation excessive et l'hypotension serait l'institution d'une circulation extracorporelle à haut débit, que nous serions en mesure de fournir en temps opportun à la fois dans la salle d'opération et dans l'unité de soins intensifs. La gestion pharmacologique pour contrer les effets indésirables du blocage alpha-adrénergique serait la noradrénaline, administrée à la dose 0,01-0,05 mcglkglmin. L'épinéphrine peut être relativement contre-indiquée dans ce contexte car les récepteurs bêta-adrénergiques sont laissés sans opposition. Par conséquent, les médicaments qui stimulent les deux types de récepteurs (par exemple, l'épinéphrine) peuvent produire une réponse hypotensive exagérée et une tachycardie. Les sujets souffrant d'hypotension réfractaire à la prise en charge postopératoire conventionnelle, qui présentent un dysfonctionnement des organes cibles lié à l'hypotension ou qui nécessitent une inversion de la noradrénaline de la dose précédente de phénoxybenzamine seraient fortement considérés pour le retrait de l'étude.

Les effets indésirables signalés lors de l'administration orale comprennent la congestion nasale, les mycoses, la tachycardie, la somnolence et la fatigue. Ce médicament a été approuvé par la FDA pour l'administration orale dans le traitement du phéochromocytome pour contrôler les épisodes d'hypertension et de transpiration. Il a également montré une efficacité dans les troubles de la miction résultant d'une vessie neurogène, d'une obstruction de la sortie fonctionnelle et d'une obstruction prothétique partielle.

Les sujets seront suivis tout au long de leur parcours hospitalier jusqu'au moment de leur retour à domicile. Aucun autre suivi ne sera demandé aux sujets liés à cette étude. L'analyse de cohorte historique comprendra l'analyse des critères d'évaluation pertinents sur le plan clinique, comme indiqué ci-dessous, ainsi que les valeurs de laboratoire et les signes vitaux pendant la période périopératoire et jusqu'au moment du retour à domicile.

Un panel de trois médecins, composé de personnes impliquées dans les soins opératoires et postopératoires de cette population de patients particulière (mais pas un chercheur dans cette étude) sera nommé pour examiner les cas. Le groupe se réunira à des intervalles de 5 sujets pour examiner les données et le profil d'innocuité de chaque cas.

VI. Stockage, acquisition et analyse des données Une base de données électronique, protégée par un mot de passe et accessible uniquement au PI et aux co-chercheurs, sera utilisée aux fins de l'analyse des données. Une copie du formulaire d'acquisition de données accompagne cette demande. Les données seront détruites 5 ans après la fin de l'étude et l'analyse des données résultantes. Les données acquises pour l'étude seront stockées dans une base de données protégée par un mot de passe. Seuls le PI et les co-investigateurs auront accès à ce mot de passe et à la base de données. Lors de l'identification des cohortes historiques éligibles, leurs dossiers seront examinés avec les données pertinentes saisies dans la base de données décrite ci-dessus. Les données des cohortes historiques seront anonymisées afin de préserver la confidentialité. Les numéros d'identification des sujets dans le groupe de cohorte historique seront attribués uniquement pour différencier les sujets aux fins de l'analyse des données, et n'identifieront pas spécifiquement les sujets.

L'analyse des données comprendra plusieurs paramètres cliniquement pertinents, notamment la mortalité chirurgicale globale (survie jusqu'à la sortie), le délai jusqu'à l'extubation initiale et l'arrêt de la ventilation mécanique, et la durée du séjour à l'hôpital. L'état de la fonction des organes terminaux après une circulation extracorporelle sera évalué en évaluant les valeurs de laboratoire actuellement étudiées, y compris le lactate sérique. La surveillance des valeurs hémodynamiques, y compris la pression artérielle et la pression auriculaire gauche, sera utilisée pour évaluer indirectement le débit cardiaque. Les autres organes terminaux évalués comprendront les reins (débit urinaire et autres tests de la fonction rénale tels que la créatinine) et le cerveau (évaluation clinique et tests commandés comme indiqué, ainsi que l'oxymétrie cérébrale). Nous évaluerons également le besoin d'un soutien inotrope et/ou vasodilatateur (dose et durée). L'étude ne nécessitera pas de tests de laboratoire ou de radiologie supplémentaires en fonction de l'inclusion des patients. Les données examinées à partir des cohortes historiques incluent celles spécifiées dans la fiche de collecte de données, à savoir les critères d'évaluation cliniquement pertinents décrits ci-dessus, ainsi que les valeurs de laboratoire (lactate sérique, créatinine sérique), les signes vitaux (pression artérielle, oxymétrie cérébrale et oreillette auriculaire gauche). la pression), la preuve de la perfusion des organes cibles (débit urinaire) et les besoins postopératoires en inotropes.

Comme le lactate sérique sert de substitut pour démontrer l'adéquation de la perfusion d'organe final, nous utiliserons cette variable continue comme critère principal aux fins de ce protocole. Notre hypothèse est que l'utilisation de la phénoxybenzamine dans cette population sélectionnée réduira les niveaux de lactate postopératoires initiaux d'un niveau cliniquement pertinent de 25 %, par rapport aux témoins historiques. Les critères d'évaluation secondaires évalués comprendront également l'utilisation d'un support inotrope, la durée de la ventilation mécanique et de l'hospitalisation globale, ainsi que le délai de résolution de l'acidose lactique postopératoire.

Une expérience récente avec la procédure Norwood, la thérapie chirurgicale palliative conventionnelle pour le syndrome du cœur gauche hypoplasique, a démontré un lactate sérique initial moyen de 7,3 ± 3,3 mmol/L chez 21 nouveau-nés. 15 En supposant une réduction cliniquement significative de 25 % à 5,5 mmol/L (à une puissance de 80 % et un p supposé ≤ 0,05 démontrant une signification statistique), il faudrait un total de 54 sujets d'étude. Compte tenu d'un volume chirurgical prévu d'environ 20 procédures Norwood par an, ainsi que d'un taux d'abandon ou de refus de 15 %, nous nous attendons à accumuler un volume total requis de 62 sujets en environ 3 ans. Nous comparerons également les données avec les données qui existent déjà dans notre registre cardiaque pour une évaluation plus approfondie.

VII. Consentement et jugement des pairs

Le médicament ne sera pas administré à l'insu du chirurgien et de l'anesthésiste traitant et après discussion avec les perfusionnistes afin d'en assurer la sécurité et l'opportunité. Dans la période postopératoire, le médicament ne sera pas administré sans discussion avec tous les participants concernés aux soins postopératoires du patient. Le consentement éclairé sera obtenu de la famille du patient et documenté dans le dossier avant l'administration du médicament. Étant donné que ce médicament n'est pas encore approuvé par la FDA aux États-Unis, un consentement spécifique est nécessaire. Une demande de nouveau médicament expérimental a été déposée et l'autorisation de la FDA est en attente. Les effets indésirables importants seront signalés à la Food and Drug Administration et au comité des sciences de la santé du Vanderbilt University Institutional Review Board dans les 24 heures, et des rapports de situation annuels seront déposés auprès de la Food and Drug Administration conformément à leurs politiques.