Parenteral fenoxibensamin under medfödd hjärtsjukdomskirurgi

II. Bakgrund

1. Beskrivning av problemet En av effekterna av hjärtoperationer som involverar kardiopulmonell bypass är reversibel myokarddysfunktion som varar ett antal dagar postoperativt. Vanligtvis behandlas denna period av myokarddysfunktion med vasoaktiva läkemedel som syftar till att förbättra kontraktiliteten och minska efterbelastningen. Det finns problem med den nuvarande vasodilatorterapin, inklusive: variabelt svar, otillräckligt svar, komplikationer av leveransmekanismen med risk för svängningar i blodtrycket och pågående dosjusteringar. Dessa är nödvändiga på grund av patienternas autonoma nervsystems reaktivitetsförändringar under post-cardiopulmonary bypass-perioden. Bevis för att stödja behandlingar som är inriktade på kontroll av systemisk vaskulär resistens inkluderar randomiserade kontrollerade studier som tittar på resultatet av nyfödda med hög risk som genomgår öppna hjärtingrepp med mycket höga doser syntetisk narkotisk anestesi. Detta är känt för att minska aktiviteten i det sympatiska nervsystemet. Det finns många, okontrollerade men allmänt accepterade studier som dokumenterar tilläggsanvändning av vasodilatorer såsom natriumnitroprussid, nitroglycerin och alfa-adrenerga blockerare inklusive fenoxibensamin under den perioperativa perioden. Resultaten av alla dessa studier pekar mot en välgörande effekt av åtgärder för att kontrollera vasokonstriktorsvar på blodflödet till de organ som är i riskzonen, i första hand organen i mjältcirkulationen: levern, njurarna och tarmarna. Ischemi till dessa organ är ansvarig för en betydande mängd sjuklighet i post-bypass-perioden inklusive sepsis och njurdysfunktion. Dessutom är de naturliga vasokonstriktorreaktionerna som däggdjursorganismer har på fallande hjärtminutvolym kontraproduktiva efter myokardskada och kan initiera en kaskad av reaktioner, vilket nödvändiggör medicinska ingrepp som kulminerar i uppenbart myokardpumpsfel. Detta kan sedan leda till patientens död eller behov av extrakorporealt cirkulationsstöd efter den initiala kardiopulmonella bypassperioden.
2. Fenoxibensamins fysiologiska roll Flera rapporter har visat att med nästan fullständig blockering av alfa-adrenerga receptorer (dvs. fenoxibensamin) att både infusioner av exogena katekolaminer och neural frisättning av endogena katekolaminer inte resulterar i vasokonstriktorsvar utan istället förstärkt myokardiell kontraktilitet utan ökningar i efterbelastning. Medan medicinska ingrepp för att åstadkomma cirkulationsreaktioner redan används vanligtvis under den perioperativa perioden, inklusive syntetisk narkotisk analgesi och användning av kortverkande vasodilatorer, har dessa åtgärder ensamma inte varit universellt effektiva för att förhindra den typ av hemodynamisk försämring som beskrivs ovan. Därför föreslår vi att man använder fenoxibensamin, ett läkemedel som irreversibelt binder till alfa-adrenerga receptorer och vissa dopaminreceptorer, som ett komplement till hanteringen av perioperativa vaskulära tonusavvikelser hos spädbarn och barn med hög risk som genomgår kardiopulmonell bypass för öppna hjärtingrepp.
3. Befintliga farmakologiska och kliniska data Fenoxibensamin (Dibenzyline: Wellspring Pharmaceutical Corporation, Bradenton, FL) är en haloalkylamin som irreversibelt blockerar både α-1 och α-2 adrenerga receptorer. Läkemedlet uppvisar en något högre affinitet för α-1-receptorn. 12 Det finns en mängd litteratur om intravenös administrering av fenoxibensamin i samband med medfödd hjärtsjukdomskirurgi, särskilt i Norwood-reparationen för hypoplastiskt vänsterhjärtsyndrom. Användningen av fenoxibensamin under hjärtkirurgi har visat sig underlätta högre pumpflödeshastigheter under kardiopulmonell bypass (CPB) och är associerad med attenuering av postoperativ metabol acidos. 13 Specifikt har fenoxibensamin visat sig vara effektivare än natriumnitroprussid för att förbättra vävnadsperfusion efter bypass (vilket framgår av en jämförelse av återuppvärmningsegenskaper), med lägre basunderskott hos patienter som behandlas med fenoxibensamin. 14 Hittills finns det faktiskt många kirurgiska centra för medfödda hjärtsjukdomar i USA som före Norwood-proceduren administrerar 0,25 mg/kg fenoxibensamin vid initiering av kardiopulmonell bypass i ett försök att optimera systemisk organperfusion under den perioperativa perioden . Ett sådant protokoll, vid denna dos specifikt, har beskrivits för att förbättra systemisk syretillförsel hos patienter som genomgår Norwood-proceduren för hypoplastiskt vänsterhjärtsyndrom, såväl som en förbättring av överlevnaden till framtida kirurgiska palliationer. 10

III. Syfte och mål

Vår generella hypotes är att en blockad av vasokonstriktorsvar i perioden kring kardiopulmonell bypass kommer att resultera i bättre organbevarande och förbättring av hjärtminutvolymen postoperativt. Närmare bestämt, eftersom serumlaktat fungerar som ett surrogat för att demonstrera lämpligheten av slutorganperfusion, kommer vi att använda denna kontinuerliga variabel som vår primära endpoint för detta protokolls syften. Vår hypotes är att användningen av fenoxibensamin i denna utvalda population kommer att minska initiala postoperativa laktatnivåer med en kliniskt relevant nivå på 25%, i förhållande till historiska kontroller. Sekundära effektmått som också utvärderas kommer att inkludera utnyttjande av inotropt stöd, sjukhusvistelsens varaktighet och tiden till upplösning av postoperativ laktacidos. Både fysiologiska och utfallsvariabler kommer att undersökas och jämföras med en matchad kohort av patienter från vår senaste erfarenhet utan användning av fenoxibensamin.

IV. Patienturval och klinisk hantering

Patienturval kommer att bestämmas genom en bedömning av risken för systemisk ventrikulär dysfunktion efter öppen hjärtreparation i en population av spädbarn som genomgår palliation i stadium I (Norwood-procedur) för diagnos av antingen hypoplastiskt vänsterhjärtsyndrom eller liknande vänstersidiga obstruktiva lesioner i inställning av singelkammarfysiologi. Kvalificerade nyfödda och spädbarn inkluderar de i åldern 0 dagar till 6 månader. Dessa patienter kommer att utvärderas på individuell basis och beslutet att ge fenoxibensamin kommer att bestämmas av den behandlande kirurgen, anestesiologen och kardiologen. Ingen annan förändring i patienternas perioperativa hantering kommer att ske. Effekten kommer att bedömas genom att utvärdera behovet av vasodilatorer och inotropa medel, samt genom att utvärdera effekterna av alfa-blockad på patientens kliniska förlopp och hemodynamik. Jämförelse med en matchad historisk kohort av patienter som inte får läkemedlet kommer att göras. På samma sätt inkluderar den historiska kohortpopulationen som ska inkluderas i denna population alla spädbarn som har genomgått Norwood-proceduren för antingen hypoplastiskt vänsterhjärtsyndrom eller de med en liknande univentrikulär lesion som kräver rekonstruktion av aortabågen. Bortsett från vikten av att uppfylla kriterierna för inkludering av protokoll, finns det inga specifika kriterier för att utesluta försökspersoner

V. Läkemedelsadministration och säkerhetsövervakning

Parenteral fenoxibensamin kräver en IND för human administrering, som har lämnats in till FDA och är under behandling (se bifogad). Den enda signifikanta risken för parenteral fenoxibensamin har varit överdriven alfa-adrenerg blockad som resulterar i diastolisk hypotoni. Detta problem har behandlats med intravenöst adrenergt stöd i form av noradrenalin eller vasopressin. Försiktighetsåtgärder vid användning av fenoxibensamin inkluderar läkares närvaro under administrering, invasiv övervakning av arteriellt blodtryck och inotropa medel tillgängliga för omedelbar användning. Detta läkemedel kommer att erhållas från WellSpring Pharmaceuticals och lagras i Investigational Drug Pharmacy.

Läkemedlet kommer att administreras i operationssalen. Efter induktion av anestesi och placering av lämpliga kardiovaskulära övervakningslinjer kommer en initial laddningsdos på 0,25 mg/kg att administreras intravenöst omedelbart före kardiopulmonell bypass. Under upp till 72 timmar postoperativt kommer 0,25 mg/kg/dag att administreras. publicerade farmakokinetiska data dessa doser bör blockera 90 -95 % av alfa-perifera receptorer med en halveringstid på 24 - 36 timmar för regenerering. Denna tidsperiod överensstämmer väl med perioden med högsta hemodynamiska sårbarhet hos denna patientpopulation. Ingen förändring i vanlig perioperativ övervakning kommer att ske enbart för att tillåta läkemedelsadministrering. Övervakning av anestesi, förbelastning, efterbelastning, kontraktilitet och hjärtminutvolym kommer att upprätthållas under hela administrerings- och återhämtningsperioden på sätt som för närvarande utförs i denna patientpopulation: invasiva transtorakala hjärtlinjer, ekokardiografi, venös och systemisk oximetri och analys av syra/basavvikelser. Sekundär ändorganfunktion kommer att övervakas inklusive njurar (urinproduktion, kreatinin) och hjärna (hjärnoximetri).

Läkemedlets potentiella toxicitet är relaterad till effekterna av överdriven vasodilatation. Försökspersonerna kommer att övervakas med avseende på toxicitet genom både frekvent fysisk undersökning och kontinuerlig blodtrycksövervakning under den omedelbara postoperativa perioden. Den ultimata räddningsterapin för överdriven vasodilatation och hypotoni skulle vara inrättandet av extrakorporeal cirkulation med högt flöde, vilket vi skulle vara i stånd att tillhandahålla på ett mycket lägligt sätt på både operationssalen och intensivvårdsavdelningen. Farmakologisk behandling för att motverka biverkningar av alfa-adrenerg blockad skulle vara noradrenalin, administrerat i dosen 0,01-0,05 mcglkglmin. Epinefrin kan vara relativt kontraindicerat i denna miljö eftersom beta-adrenerga receptorer lämnas utan motsättning. Därför kan läkemedel som stimulerar båda typerna av receptorer (t.ex. epinefrin) ge ett överdrivet hypotensivt svar och takykardi. De försökspersoner som upplever hypotoni som är motståndskraftig mot konventionell postoperativ behandling, som upplever end-organ dysfunktion relaterad till hypotoni, eller som behöver noradrenalin reversering av den tidigare dosen av fenoxibensamin skulle starkt övervägas för att dra sig tillbaka från studien.

Biverkningar som rapporterats vid oral administrering inkluderar nästäppa, mykos, takykardi, dåsighet och trötthet. Detta läkemedel har godkänts av FDA för oral administrering vid behandling av feokromocytom för att kontrollera episoder av högt blodtryck och svettning. Det har också visat effekt vid miktionsstörningar som är ett resultat av neurogen urinblåsa, funktionell utloppsobstruktion och partiell protesobstruktion.

Försökspersonerna kommer att följas under hela sin sjukhuskurs fram till tidpunkten för utskrivningen hem. Det kommer inte att göras någon ytterligare uppföljning av ämnen relaterade till denna studie. Historisk kohortanalys kommer att inkludera analys av kliniskt relevanta effektmått enligt nedan, såväl som laboratorievärden och vitala tecken under den perioperativa perioden och fram till tidpunkten för utskrivning hem.

En panel bestående av tre läkare, bestående av personer involverade i operativ och postoperativ vård av just denna patientpopulation (men inte en utredare i denna studie) kommer att utses för att granska ämnesfall. Panelen kommer att träffas med 5-ämnesintervaller för att granska data och säkerhetsprofil från varje fall.

VI. Datalagring, insamling och analys En elektronisk databas, som är lösenordsskyddad och endast tillgänglig för PI och medutredare kommer att användas för dataanalys. En kopia av datainsamlingsformuläret medföljer denna ansökan. Uppgifterna kommer att förstöras 5 år efter avslutad studie och analys av de resulterande uppgifterna. Data som samlas in för studien kommer att lagras i en lösenordsskyddad databas. Endast PI och medutredarna kommer att ha tillgång till detta lösenord och databasen. Efter identifiering av kvalificerade historiska kohorter kommer deras diagram att granskas med relevanta data som anges i den ovan beskrivna databasen. Data från historiska kohorter kommer att avidentifieras som ett försök att upprätthålla konfidentialitet. Ämnes-ID-nummer i den historiska kohortgruppen kommer endast att tilldelas för att skilja mellan ämnen i syfte att analysera data, och kommer inte att specifikt identifiera ämnen.

Dataanalys kommer att inkludera flera kliniskt relevanta endpoints, inklusive total kirurgisk mortalitet (överlevnad till utskrivning), tid till initial extubation och upphörande av mekanisk ventilation och längd på sjukhusvistelse. Ändorganfunktionsstatus efter kardiopulmonell bypass kommer att bedömas genom att utvärdera laboratorievärden som för närvarande studeras, inklusive serumlaktat. Övervakning av hemodynamiska värden inklusive blodtryck och vänster förmakstryck kommer att användas för att indirekt bedöma hjärtminutvolymen. Andra ändorgan som utvärderas kommer att inkludera njure (urinproduktion och andra tester av njurfunktion såsom kreatinin) och hjärna (klinisk utvärdering och tester beställda enligt indikation, såväl som cerebral oximetri). Vi kommer också att utvärdera behovet av inotropt och/eller vasodilaterande stöd (både dos och varaktighet). Studien kommer inte att kräva ytterligare laboratorie- eller radiologitester baserat på patientinkludering. Data som granskats från historiska kohorter inkluderar de som specificeras i datainsamlingsbladet, nämligen de ovan beskrivna kliniskt relevanta effektmåtten, såväl som laboratorievärden (serumlaktat, serumkreatinin), vitala tecken (blodtryck, cerebral oximetri och vänster förmak). tryck), tecken på ändorganperfusion (urinproduktion) och postoperativa inotropa krav.

Eftersom serumlaktat fungerar som ett surrogat för att demonstrera lämpligheten av slutorganperfusion, kommer vi att använda denna kontinuerliga variabel som vårt primära effektmått för detta protokolls syften. Vår hypotes är att användningen av fenoxibensamin i denna utvalda population kommer att minska initiala postoperativa laktatnivåer med en kliniskt relevant nivå på 25%, i förhållande till historiska kontroller. Sekundära effektmått som också utvärderas kommer att inkludera användning av inotropt stöd, varaktighet för mekanisk ventilation och övergripande sjukhusvistelse och tid till upplösning av postoperativ laktacidos.

Nya erfarenheter av Norwood-proceduren, den konventionella palliativa kirurgiska behandlingen för hypoplastiskt vänsterhjärtsyndrom, visade ett genomsnittligt initialt serumlaktat på 7,3 ± 3,3 mmol/L hos 21 nyfödda. 15 Om man antar en kliniskt signifikant minskning med 25 % till 5,5 mmol/L (vid 80 % effekt och ett antaget p ≤ 0,05 vilket visar statistisk signifikans), skulle man kräva totalt 54 försökspersoner. Givet en förväntad kirurgisk volym på cirka 20 Norwood-ingrepp årligen, tillsammans med en 15 % avhopp eller avslagsfrekvens, skulle vi förvänta oss att samla in en total erforderlig volym på 62 patienter på cirka 3 år. Vi kommer också att jämföra data med data som redan finns i vårt hjärtregister för vidare utvärdering.

VII. Samtycke och kamratbedömning

Läkemedlet kommer inte att administreras utan vetskap från behandlande kirurg och anestesiolog och efter diskussion med perfusionister för att säkerställa säkerhet och tillrådlighet. Under den postoperativa perioden kommer läkemedlet inte att administreras utan diskussion med alla relevanta deltagare i patientens postoperativa vård. Informerat samtycke kommer att erhållas från patientens familj och dokumenteras i diagrammet före administrering av läkemedlet. Eftersom detta läkemedel ännu inte är godkänt av FDA i USA, krävs specifikt samtycke. En ny läkemedelsansökan har lämnats in och tillstånd från FDA väntar. Betydande negativa effekter kommer att rapporteras till Food and Drug Administration och till Vanderbilt University Institutional Review Board Health Sciences Committee inom 24 timmar, och årliga statusrapporter kommer att lämnas in till Food and Drug Administration enligt deras policy.