Parenteraal fenoxybenzamine tijdens operaties aan aangeboren hartaandoeningen

II. Achtergrond

1. Beschrijving van het probleem Een van de effecten van hartoperaties met cardiopulmonale bypass is reversibele myocarddisfunctie die een aantal dagen na de operatie aanhoudt. Meestal wordt deze periode van myocarddisfunctie behandeld met vasoactieve geneesmiddelen die gericht zijn op het verbeteren van de contractiliteit en het verminderen van afterload. Er zijn problemen met de huidige vaatverwijdende therapie, waaronder: variabele respons, ontoereikende respons, complicaties van het toedieningsmechanisme met mogelijk schommelingen in de bloeddruk en voortdurende dosisaanpassingen. Deze zijn nodig vanwege veranderingen in de reactiviteit van het autonome zenuwstelsel van de patiënt tijdens de post-cardiopulmonale bypass-periode. Bewijs ter ondersteuning van therapieën die gericht zijn op de beheersing van de systemische vasculaire weerstand, zijn onder meer gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken waarin wordt gekeken naar de uitkomst van pasgeborenen met een hoog risico die open cardiale procedures ondergaan met zeer hoge dosis synthetische narcotische anesthesie. Het is bekend dat dit de activiteit van het sympathische zenuwstelsel vermindert. Er bestaan ​​talloze, ongecontroleerde maar algemeen aanvaarde onderzoeken die het aanvullende gebruik van vasodilatatoren zoals natriumnitroprusside, nitroglycerine en alfa-adrenerge blokkers, waaronder fenoxybenzamine, in de perioperatieve periode documenteren. De resultaten van al deze onderzoeken wijzen op een heilzaam effect van maatregelen om vasoconstrictieve reacties op de bloedstroom naar de risicoorganen te beheersen, voornamelijk de organen in de miltcirculatie: de lever, nieren en darmen. Ischemie van deze organen is verantwoordelijk voor een aanzienlijke hoeveelheid morbiditeit in de post-bypassperiode, waaronder late aanvang van sepsis en nierdisfunctie. Bovendien zijn na myocardletsel de natuurlijke vasoconstrictieve reacties die zoogdierorganismen hebben op een dalend hartminuutvolume contraproductief en kunnen ze een cascade van reacties op gang brengen, waardoor medische interventies nodig zijn die uitmonden in openlijke myocardiale pompfalen. Dit kan dan leiden tot het overlijden van de patiënt of tot de noodzaak van extracorporale ondersteuning van de bloedsomloop na de initiële cardiopulmonale bypass-periode.
2. Fysiologische rol van fenoxybenzamine Talrijke rapporten hebben aangetoond dat bij bijna volledige blokkering van alfa-adrenerge receptoren (d.w.z. fenoxybenzamine) dat zowel infusies van exogene catecholamines als de neurale afgifte van endogene catecholamines niet resulteren in vasoconstrictieve reacties, maar in plaats daarvan in verhoogde myocardiale contractiliteit zonder toename van afterload. Hoewel medische interventies om reacties op de bloedsomloop teweeg te brengen al algemeen worden gebruikt in de perioperatieve periode, waaronder synthetische narcotische analgesie en het gebruik van kortwerkende vasodilatatoren, zijn deze maatregelen alleen niet universeel effectief geweest bij het voorkomen van het soort hemodynamische verslechtering zoals hierboven beschreven. Daarom stellen we voor om fenoxybenzamine te gebruiken, een medicijn dat onomkeerbaar bindt aan alfa-adrenerge receptoren en sommige dopaminereceptoren, als aanvulling op de behandeling van de perioperatieve vasculaire tonusafwijkingen bij zuigelingen met een hoog risico en kinderen die een cardiopulmonale bypass ondergaan voor openhartprocedures.
3. Bestaande farmacologische en klinische gegevens Fenoxybenzamine (Dibenzyline: Wellspring Pharmaceutical Corporation, Bradenton, FL) is een haloalkylamine dat zowel α-1- als α-2-adrenerge receptoren onomkeerbaar blokkeert. Het medicijn vertoont een iets hogere affiniteit voor de α-1-receptor. 12 Er bestaat een grote hoeveelheid literatuur over intraveneuze toediening van fenoxybenzamine bij operaties aan aangeboren hartaandoeningen, met name bij de Norwood-reparatie voor hypoplastisch linkerhartsyndroom. Het is aangetoond dat het gebruik van fenoxybenzamine tijdens hartchirurgie een hoger pompdebiet mogelijk maakt tijdens cardiopulmonale bypass (CPB) en dat het geassocieerd is met vermindering van postoperatieve metabole acidose. 13 In het bijzonder is aangetoond dat fenoxybenzamine effectiever is dan natriumnitroprusside bij het verbeteren van de weefselperfusie na bypass (zoals aangetoond door een vergelijking van opwarmingskenmerken), met lagere basetekorten bij patiënten die met fenoxybenzamine worden behandeld. 14 Inderdaad, tot op heden zijn er veel chirurgische centra voor aangeboren hartaandoeningen in de Verenigde Staten die, voorafgaand aan de Norwood-procedure, 0,25 mg/kg fenoxybenzamine toedienen bij de start van cardiopulmonale bypass in een poging de systemische orgaanperfusie in de peri-operatieve periode te optimaliseren. . Een dergelijk protocol, specifiek bij deze dosis, is beschreven om de systemische zuurstoftoevoer te verbeteren bij patiënten die de Norwood-procedure ondergaan voor hypoplastisch linkerhartsyndroom, evenals een verbetering van de overleving tot toekomstige chirurgische palliaties. 10

III. Doelstellingen en doelstellingen

Onze algemene hypothese is dat een blokkade van vasoconstrictieve reacties in de periode rond cardiopulmonale bypass zal resulteren in een beter orgaanbehoud en verbetering van het hartminuutvolume postoperatief. Meer specifiek, aangezien serumlactaat dient als een surrogaat voor het aantonen van de geschiktheid van eindorgaanperfusie, zullen we deze continue variabele gebruiken als ons primaire eindpunt voor de doeleinden van dit protocol. Onze hypothese is dat het gebruik van fenoxybenzamine in deze selecte populatie de initiële postoperatieve lactaatspiegels zal verlagen met een klinisch relevant niveau van 25% ten opzichte van historische controles. Secundaire eindpunten die ook worden geëvalueerd, zijn onder meer het gebruik van inotrope ondersteuning, de duur van de ziekenhuisopname en de tijd tot herstel van postoperatieve lactaatacidose. Zowel fysiologische variabelen als uitkomstvariabelen zullen worden onderzocht en vergeleken met een gematcht cohort van patiënten uit onze recente ervaring zonder het gebruik van fenoxybenzamine.

IV. Patiëntselectie en klinisch management

De selectie van patiënten zal worden bepaald door een beoordeling van het risico op systemische ventriculaire disfunctie na open hartherstel in een populatie van zuigelingen die stadium I palliatie ondergaan (Norwood-procedure) voor de diagnose van hypoplastisch linkerhartsyndroom of soortgelijke linkszijdige obstructieve laesies in de instelling van de fysiologie van één ventrikel. In aanmerking komende pasgeborenen en baby's zijn kinderen van 0 dagen tot 6 maanden. Deze patiënten zullen op individuele basis worden beoordeeld en de beslissing om fenoxybenzamine te geven wordt bepaald door de behandelend chirurg, anesthesioloog en cardioloog. Er zal geen andere verandering optreden in het perioperatieve beleid van de patiënt. De werkzaamheid zal worden beoordeeld door de behoefte aan vasodilatatoren en inotrope middelen te evalueren, evenals door de effecten van alfablokkade op het klinisch beloop en de hemodynamiek van de patiënt te evalueren. Er zal een vergelijking worden gemaakt met een gematcht historisch cohort van patiënten die het geneesmiddel niet krijgen. Evenzo omvat de historische cohortpopulatie die in deze populatie moet worden opgenomen, alle baby's die de Norwood-procedure hebben ondergaan voor hypoplastisch linkerhartsyndroom of kinderen met een vergelijkbare univentriculaire laesie die reconstructie van de aortaboog vereist. Afgezien van het belang van het voldoen aan de opnamecriteria van het protocol, zijn er geen specifieke criteria om proefpersonen uit te sluiten

V. Medicijntoediening en veiligheidsbewaking

Parenteraal fenoxybenzamine vereist een IND voor menselijke toediening, die is ingediend bij de FDA en in behandeling is (zie bijlage). Het enige significante risico van parenteraal fenoxybenzamine is een overmatige alfa-adrenerge blokkade geweest, resulterend in diastolische hypotensie. Dit probleem is behandeld met intraveneuze adrenerge ondersteuning in de vorm van noradrenaline of vasopressine. Voorzorgsmaatregelen tijdens het gebruik van fenoxybenzamine zijn onder meer de aanwezigheid van een arts tijdens de toediening, invasieve arteriële bloeddrukmonitoring en inotrope middelen die beschikbaar zijn voor onmiddellijk gebruik. Dit medicijn wordt verkregen van WellSpring Pharmaceuticals en opgeslagen in de Investigational Drug Pharmacy.

Het medicijn wordt toegediend in de operatiekamer. Na inductie van de anesthesie en plaatsing van geschikte cardiovasculaire controlelijnen, zal een initiële oplaaddosis van 0,25 mg/kg intraveneus worden toegediend onmiddellijk voorafgaand aan de cardiopulmonale bypass. Tot 72 uur na de operatie zal 0,25 mg/kg/dag worden toegediend op basis van gepubliceerde farmacokinetische gegevens zouden deze doses 90-95% van de alfa-perifere receptoren moeten blokkeren met een halfwaardetijd van 24-36 uur voor regeneratie. Deze periode komt mooi overeen met de periode van hoogste hemodynamische kwetsbaarheid van deze patiëntenpopulatie. Er zal geen wijziging optreden in de gebruikelijke peri-operatieve monitoring, uitsluitend om de toediening van geneesmiddelen mogelijk te maken. Monitoring van anesthesie, preload, afterload, contractiliteit en cardiale output zal worden gehandhaafd gedurende de periode van toediening en herstel op manieren die momenteel worden uitgevoerd bij deze patiëntenpopulatie: invasieve transthoracale hartlijnen, echocardiografie, veneuze en systemische oximetrie en analyse van zuur/base-afwijkingen. Secundaire eindorgaanfunctie zal worden gecontroleerd, inclusief nieren (urineproductie, creatinine) en hersenen (cerebrale oximetrie).

Potentiële toxiciteit van het medicijn houdt verband met de effecten van overmatige vasodilatatie. Proefpersonen zullen worden gecontroleerd op toxiciteit door middel van zowel frequent lichamelijk onderzoek als continue bloeddrukmeting in de onmiddellijke postoperatieve periode. De ultieme reddingstherapie voor overmatige vasodilatatie en hypotensie zou de instelling van extracorporale circulatie met een hoge stroomsnelheid zijn, die we zo snel mogelijk kunnen geven in zowel de operatiekamer als de intensive care-afdeling. Farmacologische behandeling om nadelige effecten van alfa-adrenerge blokkade tegen te gaan, zou noradrenaline zijn, toegediend in de dosis 0,01-0,05 mcglkglmin. Epinefrine kan in deze setting relatief gecontra-indiceerd zijn omdat bèta-adrenerge receptoren ongehinderd worden gelaten. Daarom kunnen geneesmiddelen die beide soorten receptoren stimuleren (bijv. Epinefrine) een overdreven hypotensieve respons en tachycardie veroorzaken. Die proefpersonen die hypotensie ervaren die ongevoelig is voor conventionele postoperatieve behandeling, die disfunctie van eindorganen ervaren die verband houden met hypotensie, of die norepinefrine-omkering van de vorige dosis fenoxybenzamine nodig hebben, zouden sterk in aanmerking komen voor terugtrekking uit het onderzoek.

Bijwerkingen die bij orale toediening zijn gemeld, zijn onder meer verstopte neus, mycose, tachycardie, slaperigheid en vermoeidheid. Dit medicijn is door de FDA goedgekeurd voor orale toediening bij de behandeling van feochromocytoom om episodes van hypertensie en zweten onder controle te houden. Het is ook doeltreffend gebleken bij mictiestoornissen als gevolg van een neurogene blaas, functionele obstructie van de uitlaat en gedeeltelijke prothetische obstructie.

Proefpersonen zullen gedurende hun hele ziekenhuiscursus worden gevolgd tot het moment van ontslag naar huis. Er zal geen verdere follow-up worden gevraagd van onderwerpen die verband houden met deze studie. Historische cohortanalyse omvat analyse van klinisch relevante eindpunten zoals hieronder vermeld, evenals laboratoriumwaarden en vitale functies gedurende de perioperatieve periode en tot het moment van ontslag naar huis.

Een panel van drie artsen, bestaande uit degenen die betrokken zijn bij de operatieve en postoperatieve zorg van deze specifieke patiëntenpopulatie (maar geen onderzoeker in deze studie), zal worden aangesteld om de casus te beoordelen. Het panel komt om de 5 proefpersonen bijeen om de gegevens en het veiligheidsprofiel van elke zaak te bekijken.

VI. Gegevensopslag, acquisitie en analyse Een elektronische database, die met een wachtwoord is beveiligd en alleen beschikbaar is voor de PI en mede-onderzoekers, zal worden gebruikt voor gegevensanalyse. Een kopie van het gegevensverzamelingsformulier is bij deze aanvraag gevoegd. De gegevens worden 5 jaar na voltooiing van het onderzoek en de analyse van de resulterende gegevens vernietigd. Gegevens die voor het onderzoek zijn verkregen, worden opgeslagen in een met een wachtwoord beveiligde database. Alleen de PI en de mede-onderzoekers hebben toegang tot dit wachtwoord en de database. Na identificatie van in aanmerking komende historische cohorten, zullen hun grafieken worden beoordeeld met relevante gegevens die in de hierboven beschreven database zijn ingevoerd. De gegevens van historische cohorten zullen worden geanonimiseerd als een poging om de vertrouwelijkheid te bewaren. ID-nummers van proefpersonen in de historische cohortgroep worden alleen toegewezen om onderscheid te maken tussen proefpersonen ten behoeve van gegevensanalyse, en zullen proefpersonen niet specifiek identificeren.

Gegevensanalyse zal verschillende klinisch relevante eindpunten omvatten, waaronder totale chirurgische mortaliteit (overleving tot ontslag), tijd tot initiële extubatie en stopzetting van mechanische beademing, en duur van het ziekenhuisverblijf. De status van de eindorgaanfunctie na cardiopulmonale bypass zal worden beoordeeld door laboratoriumwaarden te evalueren die momenteel worden bestudeerd, waaronder serumlactaat. Bewaking van hemodynamische waarden, waaronder bloeddruk en druk in het linker atrium, zal worden gebruikt om het hartminuutvolume indirect te beoordelen. Andere geëvalueerde eindorganen zijn de nieren (urineproductie en andere tests van de nierfunctie zoals creatinine) en de hersenen (klinische evaluatie en tests besteld zoals aangegeven, evenals cerebrale oximetrie). We zullen ook de behoefte aan inotrope en/of vaatverwijdende ondersteuning evalueren (zowel dosis als duur). Het onderzoek vereist geen extra laboratorium- of radiologietests op basis van patiëntinclusie. Gereviewde gegevens van historische cohorten omvatten die zoals gespecificeerd in het gegevensverzamelingsblad, namelijk de hierboven beschreven klinisch relevante eindpunten, evenals laboratoriumwaarden (serumlactaat, serumcreatinine), vitale functies (bloeddruk, cerebrale oximetrie en linker atriale druk), bewijs van perfusie van eindorganen (urineproductie) en postoperatieve inotrope vereisten.

Omdat serumlactaat dient als surrogaat om de geschiktheid van eindorgaanperfusie aan te tonen, zullen we deze continue variabele gebruiken als ons primaire eindpunt voor de doeleinden van dit protocol. Onze hypothese is dat het gebruik van fenoxybenzamine in deze selecte populatie de initiële postoperatieve lactaatspiegels zal verlagen met een klinisch relevant niveau van 25% ten opzichte van historische controles. Secundaire eindpunten die ook worden geëvalueerd, zijn onder meer het gebruik van inotrope ondersteuning, de duur van mechanische beademing en algehele ziekenhuisopname, en de tijd tot herstel van postoperatieve lactaatacidose.

Recente ervaring met de Norwood-procedure, de conventionele palliatieve chirurgische therapie voor hypoplastisch linkerhartsyndroom, toonde een gemiddeld initieel serumlactaat van 7,3 ± 3,3 mmol/L bij 21 neonaten. 15 Uitgaande van een klinisch significante reductie met 25% tot 5,5 mmol/L (bij 80% vermogen en een veronderstelde p ≤ 0,05 die statistische significantie aantoont), zou men in totaal 54 proefpersonen nodig hebben. Gegeven een verwacht chirurgisch volume van ongeveer 20 Norwood-procedures per jaar, samen met een uitval- of weigeringspercentage van 15%, verwachten we een totaal vereist volume van 62 proefpersonen in ongeveer 3 jaar. We zullen ook gegevens vergelijken met gegevens die al bestaan ​​in ons hartregister voor verdere evaluatie.

VII. Toestemming en collegiaal oordeel

Het middel zal niet worden toegediend zonder medeweten van behandelend chirurg en anesthesioloog en na overleg met de perfusionisten om de veiligheid en wenselijkheid te waarborgen. In de postoperatieve periode zal het medicijn niet worden toegediend zonder overleg met alle relevante deelnemers aan de postoperatieve zorg van de patiënt. Geïnformeerde toestemming zal worden verkregen van de familie van de patiënt en worden gedocumenteerd in de kaart voorafgaand aan toediening van het geneesmiddel. Omdat dit medicijn nog niet door de FDA is goedgekeurd in de Verenigde Staten, is specifieke toestemming nodig. Er is een onderzoeksaanvraag voor een nieuw geneesmiddel ingediend en de goedkeuring van de FDA is in afwachting. Significante nadelige effecten zullen binnen 24 uur worden gemeld aan de Food and Drug Administration en aan de Vanderbilt University Institutional Review Board Health Sciences Committee, en jaarlijkse statusrapporten zullen worden ingediend bij de Food and Drug Administration volgens hun beleid.