透析前の慢性腎臓病（CKD）における線維芽細胞増殖因子-23（FGF23）の減少

この提案の目的は、(1) 内因性カルシトリオールレベルを上昇させることによって二次性副甲状腺機能亢進症の発症を改善するために、リン酸負荷を操作する治療戦略のパイロットデータを開発することである。内因性カルシトリオールレベルは、それ自体がリン酸レベルの低下とともに潜在的な生存の可能性がある。要因; (2) 腎機能障害のある個体におけるインスリン抵抗性および心臓の構造および機能に対するリン制限/線維芽細胞成長因子-23 (FGF-23) 削減戦略の効果を調べる。 この概念実証研究で私たちのアプローチが検証された場合、私たちは、リン酸塩削減戦略の治療範囲を数百万の早期CKDの正常リン血症患者に拡大する必要があることを示すことを目的とした、長期追跡調査を伴う大規模な試験に着手する予定です。最終的な目標は生存率を向上させることです。

仮説を立てて、次の仮説をテストします。

1. 血清リン酸値が正常な慢性腎臓病（CKD）患者において、食事制限、食事性リン酸塩結合剤による治療、またはその両方の組み合わせにより、食事によるリン負荷が減少すると、FGF-23値の低下、カルシトリオール値の増加、副甲状腺ホルモンの減少が起こります（ PTH）レベル。 CKD ステージに応じた介入の規模と有効性を理解するために、ステージ 3a (推定糸球体濾過速度または eGFR 45 ～ 60 ml/min)、ステージ 3b (eGFR 30 ～ 45 ml/分）およびステージ 4（eGFR 15 ～ 30 ml/分）の CKD 患者。 これにより、CKD の範囲に沿って介入が最も効果的となる最適なタイミングを定義することができ、将来の長期転帰研究を計画する上で重要となります。
2. リン削減戦略を受けた被験者は、無作為に対照群に割り当てられた被験者と比較して、ベースラインから介入後までカルシトリオールレベルの上昇とインスリン抵抗性の低下を示します。 改善の程度は、食事によるリン制限とリン結合剤の両方を受けた人が最大の変化を示すように調整されます。
3. リン制限介入による FGF-23 レベルの低下は、心機能の改善、特に介入前後の心エコー図で評価される拡張機能の測定に関連します。

研究デザインの概要

• CKD患者の2×2要因計画による無作為化、二重盲検、プラセボ対照、生理学的、クロスオーバー研究
• 総合臨床研究センター（GCRC）での最初のスクリーニング訪問時に、すべての潜在的な対象者から書面によるインフォームドコンセントが得られ、その後、適格性を判断するために簡単な病歴と身体測定、およびベースラインの血液測定を受けます。
• 認定栄養士は、2 週間の導入期間中に被験者のベースラインの食事摂取量を評価します。
• 適格な被験者は、プロトコールを開始する前に別の日に24時間の尿を2回採取し、クレアチニンクリアランスを計算し、通常の食事を摂っている間の平均尿中Piおよびカルシウム排泄量を推定します。
• この慣らし期間の後に、結合剤 (炭酸ランタン) 対プラセボ、およびリン制限食対非制限食にランダム化されます。
• 被験者の 25% は結合剤 + 食事制限を受けます。 25% 結合剤 + 無制限の食事。 25% プラセボ + 食事制限。および 25% プラセボ + 制限のない食事 (対照群)
• ブロックランダム化により、4 つの介入グループに CKD ステージ 3a、3b、および 4 の被験者がそれぞれ 10 名 (合計 120 名) 含まれることが保証されます。
• 栄養介入は認定栄養士によって管理されます
• リン制限なしの食事療法群に無作為に割り付けられた被験者は、通常の食習慣を維持することが奨励され、栄養士から特別な食事指導を受けることはありません。
• リン制限群に無作為に割り付けられた被験者は、リン摂取量を目標の900mg/日まで減らすための食事カウンセリングを受けることになる。 摂取量がすでにそのレベルを下回っていると推定される場合は、現在の摂取量を維持することが奨励されます。 ベースライン時のリン摂取量が低い（900 mg/日未満）被験者は、無作為に制限のないリン食に割り当てられ、摂取量を増やすことは奨励されません。
• すべての被験者は、被験者の失明を確実にするために、リン結合剤である炭酸ランタンまたはプラセボのいずれかの錠剤を服用します。
• 栄養士は、被験者がリン酸塩を減らした食事を摂取しているか通常の食事を摂取しているかに関係なく、すべての被験者と面会します。 リン摂取量を減らすのは難しいため、リン制限群に無作為に割り付けられた被験者は、その介入に気づくでしょう。 しかし、無制限のリン食にランダム化された被験者には、そのランダム化について知らされません。 栄養士が「プラセボ」として健康的な食生活についてアドバイスする。

• 無作為化後は 3 か月間追跡調査が行われます。その間:

  • 空腹時の血液と尿の測定は、3 か月の介入を通じて無作為化後 2 週間ごとに繰り返されます。 研究エンドポイントのデータおよび安全性データ（以下を参照）は、これらの時点で収集されます。
  • 認定栄養士は、リン制限食に無作為に割り付けられた被験者に対し、日常の臨床診療で採用されているカウンセリング技術を用いて、食事中のリンを多く含む食品を同等の栄養価でリンの少ない食品に置き換える方法についてアドバイスします。 栄養士は、無作為にリン制限のない食事に割り付けられた被験者に対して、いかなる形であっても食習慣を変えるようアドバイスすることはありません。
  • 栄養士は、3 日間の食事記録を使用して、3 か月間にわたるすべての被験者の摂取量を評価します。 被験者は、スクリーニング訪問（訪問 1）時に最初の 3 日間の食事記録用紙を受け取り、訪問 2 で返送して、カウンセリングの準備として研究栄養士による検査を受けます。 最初のカウンセリングセッションの後、被験者は記入済みの 3 日間の食事記録を GCRC の 4、7、9 回目の訪問時に持参します。
• すべての被験者は、介入前後の拡張機能の生理学的変化を測定するために限定的な心エコー図検査を受けます。