Redução do fator de crescimento de fibroblastos-23 (FGF23) na doença renal crônica (DRC) pré-diálise

Os objetivos desta proposta são (1) desenvolver dados piloto de uma estratégia de tratamento que manipula a carga de fosfato em um esforço para melhorar o desenvolvimento de hiperparatireoidismo secundário aumentando os níveis endógenos de calcitriol, que por si só, juntamente com a diminuição dos níveis de fosfato, pode ser uma potencial sobrevivência fatores; (2) examinar o efeito das estratégias de restrição de fósforo/fator de crescimento de fibroblastos-23 (FGF-23) na resistência à insulina e na estrutura e função cardíaca em indivíduos com disfunção renal. Se este estudo de prova de conceito validar nossa abordagem, embarcaremos em estudos maiores com acompanhamento estendido que visaria mostrar que a janela de tratamento das estratégias de redução de fosfato deve ser expandida para milhões de pacientes normofosfatêmicos com DRC em estágio inicial com o objetivo final é melhorar a sobrevivência.

Supomos que testaremos as seguintes hipóteses:

1. A diminuição da carga de fósforo na dieta em pacientes com doença renal crônica (DRC) com níveis séricos normais de fosfato, por meio de restrição alimentar, tratamento com quelantes de fosfato na dieta ou uma combinação de ambos, levará à diminuição dos níveis de FGF-23, aumento dos níveis de calcitriol e diminuição do hormônio da paratireóide ( níveis de PTH). Em um esforço para entender a magnitude e a eficácia de nossas intervenções de acordo com o estágio da DRC, testaremos a hipótese em um número igual de estágio 3a (taxa de filtração glomerular estimada ou eGFR 45 - 60 ml/min), estágio 3b (eGFR 30 - 45 ml/min) e estágio 4 (eGFR 15 - 30 ml/min) pacientes com DRC. Isso nos permitirá definir o momento ideal ao longo do espectro da DRC quando nossas intervenções serão mais eficazes, o que será crítico para o planejamento de futuros estudos de resultados de longo prazo.
2. Indivíduos que recebem estratégias de redução de fósforo apresentarão níveis aumentados de calcitriol e diminuição da resistência à insulina desde o início até a pós-intervenção em comparação com indivíduos que são randomizados para o braço de controle. O grau de melhora será modulado de modo que aqueles que recebem restrição de fósforo na dieta e aglutinantes de fósforo apresentem a maior mudança.
3. Níveis diminuídos de FGF-23, resultantes de intervenções de restrição de fósforo, serão associados com função cardíaca melhorada, particularmente medidas de função diastólica avaliadas por ecocardiogramas pré e pós-intervenção.

Visão geral do desenho do estudo

• Estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, fisiológico, cruzado com um desenho fatorial 2 x 2 de pacientes com DRC
• O consentimento informado e por escrito será obtido de todos os participantes em potencial em uma visita de triagem inicial no Centro de Pesquisa Clínica Geral (GCRC), após o qual eles passarão por um breve histórico e medições de sangue básicas e físicas para determinar a elegibilidade.
• Um nutricionista certificado avaliará a ingestão dietética de linha de base dos indivíduos durante o período inicial de duas semanas.
• Indivíduos elegíveis fornecerão duas coletas de urina de 24 horas em dias separados antes de iniciar o protocolo para calcular sua depuração de creatinina e estimar sua excreção urinária média de Pi e cálcio enquanto comem suas dietas habituais.
• Este período inicial será seguido de randomização para aglutinantes (carbonato de lantânio) vs. placebo e para uma dieta com restrição de fósforo vs. sem restrição
• 25% dos sujeitos receberão ligantes + dieta restrita; 25% de aglutinantes + dieta sem restrições; 25% placebo + dieta restrita; e 25% placebo + dieta irrestrita (o grupo controle)
• A randomização em bloco garantirá que os 4 grupos de intervenção incluam 10 indivíduos cada um dos estágios 3a, 3b e 4 da DRC (120 no total)
• As intervenções nutricionais serão gerenciadas por um nutricionista certificado
• Os indivíduos que forem randomizados para os braços de dieta de fósforo irrestrito serão encorajados a manter seus hábitos alimentares normais e não receberão nenhum aconselhamento dietético específico do nutricionista.
• Os indivíduos que são randomizados para os braços de restrição de fósforo receberão aconselhamento dietético para reduzir sua ingestão de fósforo para uma meta de 900 mg/dia. Se sua ingestão já estiver abaixo desse nível, eles serão encorajados a manter sua ingestão atual. Indivíduos com menor ingestão de fósforo no início do estudo (<900 mg/d) que são randomizados para a dieta sem restrição de fósforo não serão encorajados a aumentar sua ingestão.
• Todos os indivíduos tomarão uma pílula, carbonato de lantânio que liga o fósforo ou um placebo, para garantir a cegueira do indivíduo.
• O nutricionista atenderá todos os indivíduos, independentemente de estarem consumindo uma dieta reduzida em fosfato ou sua dieta normal. Uma vez que é difícil reduzir a ingestão de fósforo, os indivíduos randomizados para grupos de restrição de fósforo estarão cientes de sua intervenção. No entanto, os indivíduos que são randomizados para a dieta de fósforo irrestrito não serão informados sobre sua randomização. O nutricionista irá orientá-los sobre hábitos alimentares saudáveis ​​como uma forma de "placebo".

• Três meses de acompanhamento após a randomização, durante os quais:

  • As medições de sangue e urina em jejum serão repetidas a cada duas semanas após a randomização durante a intervenção de três meses. Dados para os endpoints do estudo, bem como dados de segurança (veja abaixo) serão coletados nesses pontos de tempo.
  • Um nutricionista certificado aconselhará os indivíduos randomizados para a dieta restrita em fósforo sobre como substituir alimentos ricos em fósforo em sua dieta por alimentos de valor nutricional equivalente com baixo teor de fósforo, usando técnicas de aconselhamento empregadas na prática clínica de rotina. O nutricionista não irá aconselhar os indivíduos que são randomizados para uma dieta sem restrição de fósforo a mudar seus hábitos alimentares de forma alguma.
  • O nutricionista usará registros alimentares de 3 dias para avaliar a ingestão de todos os sujeitos do estudo durante a intervenção de 3 meses. Os indivíduos receberão seu primeiro formulário de registro alimentar de 3 dias na visita de triagem (visita 1) e o devolverão na visita 2 para serem examinados pelo nutricionista do estudo em preparação para o aconselhamento. Após a sessão de aconselhamento inicial, os indivíduos trarão seus registros alimentares de 3 dias preenchidos para o GCRC nas visitas 4, 7 e 9.
• Todos os indivíduos serão submetidos a um ecocardiograma limitado para medir as alterações fisiológicas na função diastólica pré e pós-intervenção.