Reduzierung des Fibroblasten-Wachstumsfaktors 23 (FGF23) bei chronischer Nierenerkrankung (CKD) vor der Dialyse

Der Zweck dieses Vorschlags besteht darin, (1) Pilotdaten einer Behandlungsstrategie zu entwickeln, die die Phosphatbelastung manipuliert, um die Entwicklung eines sekundären Hyperparathyreoidismus durch Erhöhung des endogenen Calcitriolspiegels zu lindern, der zusammen mit einem verringerten Phosphatspiegel ein potenzielles Überleben darstellen kann Faktoren; (2) Untersuchen Sie die Wirkung von Strategien zur Phosphorrestriktion/Fibroblasten-Wachstumsfaktor-23 (FGF-23)-Reduktion auf die Insulinresistenz sowie die Herzstruktur und -funktion bei Personen mit Nierenfunktionsstörung. Wenn diese Proof-of-Concept-Studie unseren Ansatz bestätigt, werden wir größere Studien mit erweiterter Nachbeobachtung starten, die zeigen sollen, dass das Behandlungsfenster von Phosphatreduktionsstrategien auf Millionen normophosphatämischer Patienten mit CKD im Frühstadium ausgeweitet werden sollte Das ultimative Ziel ist ein verbessertes Überleben.

Wir gehen davon aus, dass wir die folgenden Hypothesen testen werden:

1. Eine verringerte Phosphorbelastung der Nahrung bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) mit normalen Serumphosphatspiegeln durch Ernährungseinschränkung, Behandlung mit Phosphatbindern aus der Nahrung oder eine Kombination aus beidem führt zu verringerten FGF-23-Spiegeln, erhöhten Calcitriol-Spiegeln und vermindertem Parathormon ( PTH-Werte. Um das Ausmaß und die Wirksamkeit unserer Interventionen je nach CKD-Stadium zu verstehen, werden wir die Hypothese in einer gleichen Anzahl von Stadien 3a (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate oder eGFR 45–60 ml/min) und Stadien 3b (eGFR 30–60 ml/min) testen. 45 ml/min) und Stadium 4 (eGFR 15 - 30 ml/min) CKD-Patienten. Dies wird es uns ermöglichen, den optimalen Zeitpunkt entlang des CKD-Spektrums zu definieren, zu dem unsere Interventionen am effektivsten sind, was für die Planung zukünftiger Studien zu längerfristigen Ergebnissen von entscheidender Bedeutung sein wird.
2. Probanden, die Strategien zur Phosphorreduzierung erhalten, weisen im Vergleich zu Probanden, die randomisiert dem Kontrollarm zugeteilt werden, vom Ausgangswert bis nach der Intervention erhöhte Calcitriolspiegel und eine verringerte Insulinresistenz auf. Der Grad der Verbesserung wird so moduliert, dass diejenigen, die sowohl eine Phosphorrestriktion in der Nahrung als auch Phosphorbinder erhalten, die größte Veränderung zeigen.
3. Verringerte FGF-23-Spiegel, die aus Phosphorrestriktionseingriffen resultieren, werden mit einer verbesserten Herzfunktion verbunden sein, insbesondere mit Messungen der diastolischen Funktion, die durch Echokardiogramme vor und nach der Intervention ausgewertet werden.

Überblick über das Studiendesign

• Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, physiologische Crossover-Studie mit einem 2 x 2-faktoriellen Design an CKD-Patienten
• Bei einem ersten Screening-Besuch im General Clinical Research Center (GCRC) wird von allen potenziellen Probanden eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt. Anschließend werden sie einer kurzen Anamnese sowie körperlichen und grundlegenden Blutmessungen unterzogen, um die Eignung zu bestimmen.
• Ein zertifizierter Ernährungsberater wird die Grundnahrungsaufnahme der Probanden während der zweiwöchigen Einlaufphase bewerten.
• Geeignete Probanden werden an verschiedenen Tagen vor Beginn des Protokolls zwei 24-Stunden-Urinsammlungen durchführen, um ihre Kreatinin-Clearance zu berechnen und ihren mittleren Urin-Pi und ihre Kalziumausscheidung während der üblichen Ernährung abzuschätzen.
• Auf diese Einlaufphase folgt die Randomisierung auf Bindemittel (Lanthancarbonat) vs. Placebo und auf eine Phosphor-reduzierte vs. uneingeschränkte Diät
• 25 % der Probanden erhalten Bindemittel + eingeschränkte Diät; 25 % Bindemittel + uneingeschränkte Diät; 25 % Placebo + eingeschränkte Diät; und 25 % Placebo + uneingeschränkte Diät (Kontrollgruppe)
• Durch die Block-Randomisierung wird sichergestellt, dass die 4 Interventionsgruppen jeweils 10 Probanden aus den CKD-Stadien 3a, 3b und 4 umfassen (insgesamt 120).
• Die Ernährungsinterventionen werden von einem zertifizierten Ernährungsberater geleitet
• Probanden, die nach dem Zufallsprinzip der uneingeschränkten Phosphor-Diät zugeteilt werden, werden dazu ermutigt, ihre normalen Essgewohnheiten beizubehalten und erhalten keine spezielle Ernährungsberatung durch den Ernährungsberater.
• Probanden, die randomisiert den Phosphorrestriktionsarmen zugeteilt werden, erhalten eine Ernährungsberatung, um ihre Phosphoraufnahme auf einen Zielwert von 900 mg/Tag zu reduzieren. Wenn geschätzt wird, dass ihre Aufnahme bereits unter diesem Wert liegt, werden sie aufgefordert, ihre aktuelle Aufnahme beizubehalten. Probanden mit einer geringeren Phosphoraufnahme zu Studienbeginn (<900 mg/Tag), die randomisiert der uneingeschränkten Phosphordiät zugeteilt werden, werden nicht dazu ermutigt, ihre Aufnahme zu erhöhen.
• Alle Probanden nehmen eine Pille ein, entweder den Phosphorbinder Lanthancarbonat oder ein Placebo, um eine Verblindung der Probanden zu gewährleisten.
• Der Ernährungsberater wird sich mit allen Probanden treffen, unabhängig davon, ob sie eine phosphatreduzierte Diät oder ihre normale Ernährung zu sich nehmen. Da es schwierig ist, die Phosphoraufnahme zu reduzieren, sind sich Probanden, die randomisiert den Phosphorrestriktionsarmen zugeteilt werden, ihrer Intervention bewusst. Probanden, die randomisiert der uneingeschränkten Phosphordiät zugeteilt werden, werden jedoch nicht über ihre Randomisierung informiert. Der Ernährungsberater berät sie zu gesunden Ernährungsgewohnheiten als eine Art „Placebo“.

• Drei Monate Nachbeobachtung nach der Randomisierung, in denen:

  • Nüchternblut- und Urinmessungen werden nach der Randomisierung während der dreimonatigen Intervention alle zwei Wochen wiederholt. Zu diesen Zeitpunkten werden Daten für die Studienendpunkte sowie Sicherheitsdaten (siehe unten) erhoben.
  • Ein zertifizierter Ernährungsberater berät Probanden, die nach dem Zufallsprinzip einer phosphorreduzierten Diät zugeteilt werden, dabei, wie sie in ihrer Ernährung Nahrungsmittel mit hohem Phosphorgehalt durch Nahrungsmittel mit gleichwertigem Nährwert, die weniger Phosphor enthalten, ersetzen können, wobei er Beratungstechniken verwendet, die in der klinischen Routinepraxis eingesetzt werden. Der Ernährungsberater wird Probanden, die nach dem Zufallsprinzip auf eine uneingeschränkte Phosphordiät umgestellt werden, nicht raten, ihre Essgewohnheiten in irgendeiner Weise zu ändern.
  • Der Ernährungsberater wird 3-Tage-Ernährungsaufzeichnungen verwenden, um die Aufnahme aller Probanden während der 3-monatigen Intervention zu bewerten. Die Probanden erhalten beim Screening-Besuch (Besuch 1) ihr erstes 3-Tage-Ernährungsprotokoll und geben es bei Besuch 2 zurück, damit es vom Studienernährungsberater zur Vorbereitung auf die Beratung untersucht werden kann. Nach der ersten Beratungssitzung bringen die Probanden bei den Besuchen 4, 7 und 9 ihre vollständigen dreitägigen Lebensmittelaufzeichnungen zum GCRC.
• Alle Probanden werden einem begrenzten Echokardiogramm unterzogen, um physiologische Veränderungen der diastolischen Funktion vor und nach dem Eingriff zu messen.