Fibroblastgroeifactor-23 (FGF23) Vermindering van predialyse bij chronische nierziekte (CKD)

Het doel van dit voorstel is om (1) pilootgegevens te ontwikkelen van een behandelingsstrategie die de fosfaatbelasting manipuleert in een poging om de ontwikkeling van secundaire hyperparathyreoïdie te verbeteren door de endogene calcitriolspiegels te verhogen, wat zelf, samen met verlaagde fosfaatspiegels, een potentiële overlevingskans kan zijn. factoren; (2) onderzoek naar het effect van fosforrestrictie/fibroblastgroeifactor-23 (FGF-23)-reductiestrategieën op insulineresistentie en cardiale structuur en functie bij personen met nierdisfunctie. Als deze proof-of-concept-studie onze aanpak valideert, zullen we beginnen aan grotere onderzoeken met uitgebreide follow-up die moeten aantonen dat het behandelingsvenster van fosfaatreductiestrategieën moet worden uitgebreid tot de miljoenen normofosfatemische patiënten met CKD in een vroeg stadium met het uiteindelijke doel is verbeterde overleving.

We veronderstellen dat we de volgende hypothesen zullen testen:

1. Verminderde fosforbelasting in de voeding bij patiënten met chronische nierziekte (CKD) met normale serumfosfaatspiegels, door dieetbeperking, behandeling met fosfaatbinders of een combinatie van beide, zal leiden tot verlaagde FGF-23-spiegels, verhoogde calcitriolspiegels en verlaagd parathyroïde hormoon ( PTH) niveaus. In een poging om de omvang en effectiviteit van onze interventies volgens CKD-stadium te begrijpen, zullen we de hypothese testen in een gelijk aantal stadium 3a (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid of eGFR 45 - 60 ml/min), stadium 3b (eGFR 30 - 45 ml/min) en stadium 4 (eGFR 15 - 30 ml/min) CKD-patiënten. Dit zal ons in staat stellen om de optimale timing langs het spectrum van CKD te definiëren wanneer onze interventies het meest effectief zullen zijn, wat van cruciaal belang zal zijn voor het plannen van toekomstige uitkomststudies op langere termijn.
2. Proefpersonen die fosforreductiestrategieën krijgen, zullen verhoogde calcitriolspiegels en verminderde insulineresistentie vertonen vanaf de basislijn tot na de interventie in vergelijking met proefpersonen die gerandomiseerd zijn naar de controle-arm. De mate van verbetering zal zodanig worden gemoduleerd dat degenen die zowel fosforbeperking via de voeding als fosforbinders krijgen, de grootste verandering zullen vertonen.
3. Verlaagde niveaus van FGF-23, als gevolg van fosforrestrictie-interventies, zullen in verband worden gebracht met een verbeterde hartfunctie, met name metingen van de diastolische functie zoals geëvalueerd door pre- en post-interventie echocardiogrammen.

Overzicht van studieontwerp

• Gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, fysiologische, cross-over studie met een 2 x 2 factoriële opzet van CKD-patiënten
• Schriftelijke, geïnformeerde toestemming zal worden verkregen van alle potentiële proefpersonen tijdens een eerste screeningbezoek aan het General Clinical Research Center (GCRC), waarna ze een korte geschiedenis en fysieke en baseline bloedmetingen zullen ondergaan om te bepalen of ze in aanmerking komen.
• Een gediplomeerde voedingsdeskundige zal de basisinname via de voeding van de proefpersonen tijdens de inloopperiode van twee weken evalueren.
• In aanmerking komende proefpersonen zullen twee 24-uurs urinecollecties leveren op verschillende dagen voorafgaand aan het starten van het protocol om hun creatinineklaring te berekenen en hun gemiddelde urinaire pi- en calciumuitscheiding te schatten tijdens het eten van hun gebruikelijke dieet.
• Deze inloopperiode wordt gevolgd door randomisatie naar bindmiddelen (lanthaancarbonaat) vs. placebo en naar een fosforbeperkt vs. onbeperkt dieet
• 25% van de proefpersonen krijgt bindmiddelen + beperkt dieet; 25% bindmiddelen + onbeperkt dieet; 25% placebo + beperkt dieet; en 25% placebo + onbeperkt dieet (de controlegroep)
• Blokrandomisatie zorgt ervoor dat de 4 interventiegroepen elk 10 proefpersonen bevatten uit CKD-stadia 3a, 3b en 4 (120 in totaal)
• De voedingsinterventies worden begeleid door een gediplomeerde voedingsdeskundige
• Proefpersonen die worden gerandomiseerd naar de onbeperkte fosfordieetarmen zullen worden aangemoedigd om hun normale eetgewoonten te behouden en zullen geen specifiek dieetadvies krijgen van de voedingsdeskundige.
• Proefpersonen die gerandomiseerd worden naar de fosforrestrictie-armen zullen voedingsadvies krijgen om hun fosforinname te verminderen tot een doel van 900 mg/dag. Als hun inname al onder dat niveau wordt ingeschat, worden ze aangemoedigd om hun huidige inname te behouden. Proefpersonen met een lagere fosforinname bij baseline (<900 mg/d) die gerandomiseerd worden naar het onbeperkte fosfordieet zullen niet aangemoedigd worden om hun inname te verhogen.
• Alle proefpersonen zullen een pil nemen, ofwel het fosforbindmiddel lanthaancarbonaat of een placebo, om ervoor te zorgen dat de proefpersoon verblind wordt.
• De voedingsdeskundige zal alle proefpersonen ontmoeten, ongeacht of ze een fosfaatarm of normaal dieet volgen. Omdat het moeilijk is om de fosforinname te verminderen, zullen proefpersonen die gerandomiseerd zijn naar fosforrestrictie-armen op de hoogte zijn van hun interventie. Proefpersonen die zijn gerandomiseerd naar het onbeperkte fosfordieet, zullen echter niet op de hoogte worden gesteld van hun randomisatie. De diëtiste zal hen adviseren over gezonde eetgewoonten als een vorm van "placebo".

• Drie maanden follow-up na randomisatie, waarin:

  • Nuchtere bloed- en urinemetingen zullen om de twee weken worden herhaald na randomisatie gedurende de interventie van drie maanden. Op deze tijdstippen zullen zowel gegevens voor de eindpunten van het onderzoek als veiligheidsgegevens (zie hieronder) worden verzameld.
  • Een gediplomeerde voedingsdeskundige zal proefpersonen die gerandomiseerd zijn op het fosforbeperkte dieet adviseren over hoe ze voedsel in hun dieet met een hoog fosforgehalte kunnen vervangen door voedsel met een vergelijkbare voedingswaarde dat minder fosfor bevat, met behulp van counselingtechnieken die in de dagelijkse klinische praktijk worden gebruikt. De voedingsdeskundige zal proefpersonen die willekeurig worden toegewezen aan een onbeperkt fosfordieet niet adviseren om hun eetgewoonten op enigerlei wijze te veranderen.
  • De voedingsdeskundige zal driedaagse voedselrecords gebruiken om de inname van alle proefpersonen gedurende de interventie van 3 maanden te evalueren. Proefpersonen ontvangen hun eerste 3-daagse voedselregistratieformulier bij het screeningbezoek (bezoek 1) en geven het terug bij bezoek 2 om te worden onderzocht door de studievoedingsdeskundige ter voorbereiding op counseling. Na de eerste counselingsessie brengen proefpersonen hun ingevulde driedaagse voedseldossiers naar het GCRC bij bezoeken 4, 7 en 9.
• Alle proefpersonen zullen een beperkt echocardiogram ondergaan om fysiologische veranderingen in de diastolische functie vóór en na de interventie te meten.