透析前慢性肾脏病 (CKD) 中成纤维细胞生长因子 23 (FGF23) 的减少

该提案的目的是 (1) 开发控制磷酸盐负荷的治疗策略的试验数据，以通过增加内源性骨化三醇水平来改善继发性甲状旁腺功能亢进症的发展，骨化三醇本身与降低的磷酸盐水平一起可能是潜在的生存因素； (2) 检查磷限制/成纤维细胞生长因子 23 (FGF-23) 减少策略对肾功能不全患者胰岛素抵抗和心脏结构和功能的影响。 如果这项概念验证研究验证了我们的方法，我们将着手进行更大规模的试验并延长随访时间，旨在表明磷酸盐减少策略的治疗窗口应该扩大到数百万正常磷酸盐血症的早期 CKD 患者最终目标是提高生存率。

我们假设将检验以下假设：

1. 通过饮食限制、膳食磷酸盐结合剂治疗或两者结合，降低血清磷酸盐水平正常的慢性肾脏病 (CKD) 患者的膳食磷负荷，将导致 FGF-23 水平降低、骨化三醇水平升高和甲状旁腺激素水平降低（ PTH）水平。 为了根据 CKD 分期了解我们干预措施的重要性和有效性，我们将在相同数量的 3a 阶段（估计肾小球滤过率或 eGFR 45 - 60 毫升/分钟）、3b 阶段（eGFR 30 - 45 毫升/分钟）和 4 期（eGFR 15 - 30 毫升/分钟）CKD 患者。 这将使我们能够确定 CKD 范围内的最佳时机，届时我们的干预措施将最有效，这对于规划未来的长期结果研究至关重要。
2. 与随机分配到对照组的受试者相比，接受磷减少策略的受试者从基线到干预后将显示骨化三醇水平升高和胰岛素抵抗降低。 改善的程度将被调节，使得那些同时接受膳食磷限制和磷结合剂的人将表现出最大的变化。
3. 磷限制干预导致的 FGF-23 水平降低与心脏功能改善有关，特别是通过干预前后超声心动图评估的舒张功能测量值。

研究设计概述

• 对 CKD 患者进行 2 x 2 析因设计的随机、双盲、安慰剂对照、生理学、交叉研究
• 在一般临床研究中心 (GCRC) 的初步筛选访问中，将获得所有潜在受试者的书面知情同意书，之后他们将接受简短的病史和身体检查，以及基线血液测量以确定资格。
• 经过认证的营养师将评估受试者在两周磨合期内的基线饮食摄入量。
• 符合条件的受试者将在开始该方案之前的不同日期提供两次 24 小时尿液收集，以计算他们的肌酐清除率并估计他们在正常饮食时的平均尿 Pi 和钙排泄量。
• 这个磨合期之后将随机分配到粘合剂（碳酸镧）与安慰剂以及磷限制与无限制饮食
• 25%的受试者将接受粘合剂+限制饮食； 25% 粘合剂 + 无限制饮食； 25% 安慰剂 + 限制饮食；和 25% 安慰剂 + 无限制饮食（对照组）
• 块随机化将确保 4 个干预组将包括 10 个来自 CKD 阶段 3a、3b 和 4 的受试者（总共 120 个）
• 营养干预将由经过认证的营养师管理
• 将鼓励随机分配到无限制磷饮食组的受试者保持其正常饮食习惯，并且不会接受营养师的任何特定饮食咨询。
• 随机分配到磷限制组的受试者将接受饮食咨询，以将他们的磷摄入量减少到 900 毫克/天的目标。 如果他们的摄入量已经估计低于该水平，将鼓励他们保持目前的摄入量。 不鼓励基线时磷摄入量较低（<900 mg/d）且被随机分配到无限制磷饮食的受试者增加摄入量。
• 所有受试者都将服用药丸，磷结合剂碳酸镧或安慰剂，以确保受试者致盲。
• 营养师将与所有受试者会面，无论他们是食用低磷饮食还是正常饮食。 由于很难减少磷的摄入量，因此随机分配到磷限制组的受试者将意识到他们的干预。 然而，被随机分配到无限制磷饮食的受试者将不会被告知他们的随机分配。 营养师会建议他们养成健康的饮食习惯，作为一种“安慰剂”。

• 随机化后三个月的跟进，在此期间：

  • 在三个月的干预期间，随机化后每两周重复一次空腹血液和尿液测量。 将在这些时间点收集研究终点的数据以及安全数据（见下文）。
  • 一位经过认证的营养师将使用常规临床实践中采用的咨询技术，向随机接受限磷饮食的受试者提供咨询，指导他们如何用具有同等营养价值但含磷量较低的食物替代他们饮食中的高磷食物。 营养师不会建议随机接受无限制磷饮食的受试者以任何方式改变他们的饮食习惯。
  • 营养师将使用 3 天的食物记录来评估所有研究对象在 3 个月的干预期间的摄入量。 受试者将在筛选访问（访问 1）时收到他们的第一个 3 天食物记录表，并在访问 2 时返回，以供研究营养师检查以准备咨询。 在最初的咨询会议之后，受试者将在第 4、7 和 9 次访问时将他们完成的 3 天食物记录带到 GCRC。
• 所有受试者都将接受有限的超声心动图检查，以测量干预前后舒张功能的生理变化。