脳動脈瘤血管攣縮の治療におけるシルデナフィルの安全性試験

脳動脈瘤が破裂すると、脳の表面とその血管が凝固した血液で覆われます。 この状態はくも膜下出血（SAH）と呼ばれます。 脳動脈瘤の破裂に続発するくも膜下出血は、高い罹患率と死亡率を伴う病状です。患者の約 10 ～ 15% が医療を受ける前に死亡し、全体の死亡率は約 45% です。 生き残った人の 30% は中等度から重度の恒久的な障害を負い、生存者の 3 分の 2 は出血前と同じ生活の質に戻ることはありません。 病院に到着し、動脈瘤の治療に成功した多くの患者 (30 ～ 70%) は、最初の動脈瘤破裂による血栓に関連する遅発性脳血管攣縮を発症します。 最初の動脈瘤破裂を生き延びた患者のうち、血管痙攣はさらに 7% の死亡率をもたらし、脳動脈の重度の痙攣による虚血性脳卒中に続発する重度の障害の別の 7% をもたらします。

脳血管痙攣の病因は、重要な研究のトピックとなっています。 発生と重症度は、出血の量と動脈を包む血栓の厚さに直接関係しています。 動脈血管痙攣および血管拡張障害は、徐々に発症する遅延プロセスであり、通常は出血後 3 日以内に始まり、最初の動脈瘤破裂から 12 日以内に臨床的に消失します。 凝固したくも膜下血の分解は、血管拡張剤である一酸化窒素 (NO) を含むいくつかの分子のレベルを変化させることにより、脳動脈の正常な血管拡張剤および収縮剤のメカニズムを損ないます。 一酸化窒素は通常、血管内皮細胞によって産生され、可溶性グアニル酸シクラーゼという酵素を刺激することによって血管拡張を引き起こします。 この酵素は、直接的および間接的な作用による血管拡張の原因となる環状グアノシン一リン酸 (cGMP) の生成を触媒します。 cGMP の選択的不活性化は、酵素ホスホジエステラーゼ サブタイプ V (PDE-V) によって達成されます。 実験的にSAHを誘発した動物では、PDE-Vのレベルが上昇し、cGMPのレベルが低下していることが研究により明らかにされていますが、一酸化窒素シンターゼのレベルは出血後も安定しています。 この先行研究は、SAH が PDE-V 活性の増強を引き起こし、その後 cGMP レベルを低下させ、正常な血管拡張を損なうことを示しています。

非選択的ホスホジエステラーゼ阻害剤であるパパベリンは有益であり、活動性血管痙攣の治療に選択的に使用されます。 その使用は作用持続時間が短いため制限されており、その非特異的な性質により全身の血管拡張とその後の低血圧が引き起こされます。 選択的 PDE-V 阻害剤であるクエン酸シルデナフィルは、正常な健康な成人の脳血管系の反応性を高めることが示されており、実験的に誘発された SAH を持つ動物の血管痙攣の重症度を低下させることが示されています。 これらの影響は、全身の血行動態への影響が最小限であることが指摘されています。 クエン酸シルデナフィルが、正常な健康なヒトだけでなく、誘発性 SAH の有無にかかわらず、脳動脈拡張の期待される臨床効果を安全に実証したことを考えると、この研究の目的は、この薬が破裂した動脈瘤に続発する SAH を持つヒトで有効性を示すかどうかを判断することです。 .