Исследование безопасности силденафила при лечении аневризмы сосудов головного мозга

При разрыве аневризмы головного мозга поверхность головного мозга и его кровеносных сосудов покрываются свернувшейся кровью. Это состояние называется субарахноидальным кровоизлиянием (САК). Субарахноидальное кровоизлияние, вторичное по отношению к разрыву аневризмы головного мозга, является заболеванием, связанным с высокой заболеваемостью и смертностью; примерно 10-15% больных умирают до обращения за медицинской помощью, а общая смертность составляет примерно 45%. Из тех, кто выживает, 30% страдают постоянной инвалидностью средней и тяжелой степени, а две трети выживших никогда не возвращаются к тому же качеству жизни, которое было у них до кровоизлияния. У большого количества пациентов (30-70%), которые могут доехать до больницы и успешно вылечить аневризму, разовьется отсроченный церебральный вазоспазм, связанный со сгустком крови от первоначального разрыва аневризмы. Среди пациентов, переживших первоначальный разрыв аневризмы, вазоспазм приводит к дополнительным 7% смертности и еще 7% к тяжелой инвалидности, вторичной по отношению к ишемическим инсультам из-за тяжелого спазма церебральных артерий.

Патогенез церебрального вазоспазма был предметом значительных исследований. Возникновение и тяжесть напрямую связаны с объемом кровоизлияния и толщиной сгустка крови, покрывающего артерии. Артериальный вазоспазм и нарушение вазодилатации являются отсроченными процессами с постепенным началом, обычно начинающимся не ранее чем через 3 дня после кровоизлияния и клинически разрешающимся в течение 12 дней после первоначального разрыва аневризмы. Разрушение свернувшейся субарахноидальной крови нарушает нормальные сосудорасширяющие и констрикторные механизмы церебральных артерий за счет изменения уровней нескольких молекул, включая оксид азота (NO), сосудорасширяющее средство. Оксид азота в норме продуцируется эндотелиальными клетками сосудов и приводит к расширению сосудов за счет стимуляции фермента растворимой гуанилатциклазы. Этот фермент катализирует выработку циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), который отвечает за вазодилатацию посредством как прямого, так и косвенного действия. Селективная дезактивация цГМФ осуществляется ферментом фосфодиэстеразой подтипа V (ФДЭ-V). Исследования выявили повышенный уровень ФДЭ-В и сниженный уровень цГМФ у животных с экспериментально индуцированным САК, в то время как уровень синтазы оксида азота остается стабильным после кровоизлияния. Это предварительное исследование указывает на то, что SAH вызывает повышение активности PDE-V, впоследствии снижая уровни цГМФ и нарушая нормальную вазодилатацию.

Папаверин, неселективный ингибитор фосфодиэстеразы, полезен и избирательно используется для лечения активного вазоспазма. Его использование ограничено короткой продолжительностью действия, а его неспецифический характер приводит к системной вазодилатации и последующей гипотензии. Было показано, что силденафила цитрат, селективный ингибитор ФДЭ-V, повышает реактивность сосудов головного мозга у нормальных здоровых взрослых людей и снижает тяжесть вазоспазма у животных с экспериментально индуцированным САК. Эти эффекты были отмечены с минимальным влиянием на системную гемодинамику. Учитывая, что силденафила цитрат безопасно продемонстрировал ожидаемый клинический эффект расширения церебральных артерий у здоровых людей, а также у животных с индуцированным САК и без него, цель этого исследования состоит в том, чтобы определить, проявляет ли это лекарство эффективность у людей с САК, вторичным по отношению к разрыву аневризмы. .