Sikkerhedsundersøgelse af sildenafil til behandling af cerebral aneurisme Vasospasme

Når en cerebral aneurisme brister, dækkes overfladen af ​​hjernen og dens blodkar med størknet blod. Denne tilstand kaldes subaraknoidal blødning (SAH). Subaraknoidal blødning sekundært til ruptur af en cerebral aneurisme er en medicinsk tilstand forbundet med høj morbiditet og dødelighed; ca. 10-15% af patienterne dør, før de når lægehjælp, og den samlede dødelighed er ca. 45%. Af dem, der overlever, lider 30 % af permanent invaliditet, der er klassificeret som moderat til svær, og to tredjedele af de overlevende vender aldrig tilbage til den samme livskvalitet, som de havde før deres blødning. Et stort antal patienter (30-70 %), som er i stand til at komme til hospitalet og har succesfuld behandling af deres aneurisme, vil udvikle forsinket cerebral vasospasme, der er relateret til blodproppen fra deres første aneurismesprængning. Af patienter, der overlever deres indledende aneurismeruptur, resulterer vasospasme i yderligere 7 % dødelighed og yderligere 7 % af alvorlige handicaps sekundært til iskæmiske slagtilfælde fra alvorlig spasmer i cerebrale arterier.

Patogenesen af ​​cerebral vasospasme har været et emne for betydelig forskning. Forekomsten og sværhedsgraden er direkte relateret til mængden af ​​blødning og tykkelsen af ​​blodproppen, der omslutter arterierne. Arteriel vasospasme og svækket vasodilatation er forsinkede processer, der begynder gradvist, typisk tidligst 3 dage efter blødning og forsvinder klinisk inden for 12 dage efter den indledende aneurismeruptur. Nedbrydning af det størknede subarachnoidale blod forringer de normale vasodilator- og constrictor-mekanismer i de cerebrale arterier ved at ændre niveauet af flere molekyler, herunder nitrogenoxid (NO), en vasodilator. Nitrogenoxid produceres normalt af vaskulære endotelceller og fører til vasodilatation ved at stimulere enzymet opløselig guanylatcyclase. Dette enzym katalyserer produktionen af ​​cyklisk guanosinmonofosfat (cGMP), som er ansvarlig for vasodilatation gennem både direkte og indirekte handlinger. Selektiv deaktivering af cGMP opnås af enzymet phosphodiesterase subtype V (PDE-V). Undersøgelser har afsløret forhøjede niveauer af PDE-V og formindskede niveauer af cGMP hos dyr med eksperimentelt induceret SAH, mens niveauer af nitrogenoxidsyntase forbliver stabile efter blødning. Denne tidligere forskning peger på, at SAH forårsager en forbedring af PDE-V-aktivitet, efterfølgende faldende cGMP-niveauer og forringer normal vasodilatation.

Papaverin, en ikke-selektiv phosphodiesterasehæmmer, er gavnlig og selektivt brugt til behandling af aktiv vasospasme. Dets anvendelse er begrænset af dets korte virkningsvarighed, og dets uspecifikke karakter resulterer i systemisk vasodilatation og efterfølgende hypotension. Sildenafilcitrat, en selektiv PDE-V-hæmmer, har vist sig at øge reaktiviteten af ​​den cerebrale vaskulatur hos normale raske voksne og har vist sig at mindske sværhedsgraden af ​​vasospasme hos dyr med eksperimentelt induceret SAH. Disse effekter er blevet bemærket med minimale effekter på systemisk hæmodynamik. I betragtning af at sildenafilcitrat sikkert har påvist den forventede kliniske effekt af cerebral arteriel dilatation hos normale raske mennesker såvel som dyr med og uden induceret SAH, er formålet med denne undersøgelse at afgøre, om dette lægemiddel viser effektivitet hos mennesker med SAH sekundært til ruptureret aneurisme .