Estudo de Segurança do Sildenafil no Tratamento do Aneurisma Cerebral Vasoespasmo

Quando um aneurisma cerebral se rompe, a superfície do cérebro e seus vasos sanguíneos ficam cobertos de sangue coagulado. Esta condição é chamada de hemorragia subaracnóidea (SAH). A hemorragia subaracnóidea secundária à ruptura de um aneurisma cerebral é uma condição médica associada a alta morbidade e mortalidade; aproximadamente 10-15% dos pacientes morrem antes de chegar ao atendimento médico, e a mortalidade geral é de aproximadamente 45%. Daqueles que sobrevivem, 30% sofrem de incapacidade permanente classificada como moderada a grave, e dois terços dos sobreviventes nunca retornam à mesma qualidade de vida que tinham antes da hemorragia. Um grande número de pacientes (30-70%) que conseguem chegar ao hospital e ter um tratamento bem-sucedido de seu aneurisma desenvolverá vasoespasmo cerebral tardio relacionado ao coágulo sanguíneo da ruptura inicial do aneurisma. Dos pacientes que sobrevivem à ruptura inicial do aneurisma, o vasoespasmo resulta em uma mortalidade adicional de 7% e outros 7% de deficiências graves secundárias a acidentes vasculares cerebrais isquêmicos por espasmo grave das artérias cerebrais.

A patogênese do vasoespasmo cerebral tem sido um tópico de pesquisa significativa. A ocorrência e a gravidade estão diretamente relacionadas ao volume da hemorragia e à espessura do coágulo que envolve as artérias. Vasoespasmo arterial e vasodilatação prejudicada são processos tardios que têm um início gradual, geralmente começando não antes de 3 dias após a hemorragia e resolvendo-se clinicamente em 12 dias após a ruptura inicial do aneurisma. A degradação do sangue subaracnóideo coagulado prejudica os mecanismos vasodilatadores e constritores normais das artérias cerebrais, alterando os níveis de várias moléculas, incluindo o óxido nítrico (NO), um vasodilatador. O óxido nítrico é normalmente produzido pelas células endoteliais vasculares e leva à vasodilatação por estimulação da enzima guanilato ciclase solúvel. Essa enzima catalisa a produção de monofosfato de guanosina cíclico (cGMP), que é responsável pela vasodilatação por meio de ações diretas e indiretas. A desativação seletiva do cGMP é realizada pela enzima fosfodiesterase subtipo V (PDE-V). Estudos revelaram níveis elevados de PDE-V e níveis diminuídos de cGMP em animais com HAS induzida experimentalmente, enquanto os níveis de óxido nítrico sintase permanecem estáveis ​​após hemorragia. Esta pesquisa anterior aponta para a SAH causando um aumento na atividade de PDE-V, diminuindo subsequentemente os níveis de cGMP e prejudicando a vasodilatação normal.

A papaverina, um inibidor não seletivo da fosfodiesterase, é benéfica e usada seletivamente para o tratamento do vasoespasmo ativo. Seu uso é limitado por sua curta duração de ação e sua natureza inespecífica resulta em vasodilatação sistêmica e hipotensão subseqüente. O citrato de sildenafila, um inibidor seletivo da PDE-V, demonstrou aumentar a reatividade da vasculatura cerebral em adultos saudáveis ​​normais e diminuiu a gravidade do vasoespasmo em animais com HSA induzida experimentalmente. Esses efeitos foram observados com efeitos mínimos na hemodinâmica sistêmica. Dado que o citrato de sildenafil demonstrou com segurança o efeito clínico esperado da dilatação arterial cerebral em humanos normais saudáveis, bem como em animais com e sem HSA induzida, o objetivo deste estudo é determinar se este medicamento mostra eficácia em humanos com HSA secundária a aneurisma roto .