Studio sulla sicurezza del sildenafil nel trattamento del vasospasmo dell'aneurisma cerebrale

Quando un aneurisma cerebrale si rompe, la superficie del cervello e i suoi vasi sanguigni sono ricoperti di sangue coagulato. Questa condizione è chiamata emorragia subaracnoidea (SAH). L'emorragia subaracnoidea secondaria alla rottura di un aneurisma cerebrale è una condizione medica associata ad un'elevata morbilità e mortalità; circa il 10-15% dei pazienti muore prima di raggiungere le cure mediche e la mortalità complessiva è di circa il 45%. Di quelli che sopravvivono, il 30% soffre di disabilità permanente classificata da moderata a grave, e due terzi dei sopravvissuti non tornano mai alla stessa qualità di vita che avevano prima dell'emorragia. Un gran numero di pazienti (30-70%) che sono in grado di arrivare in ospedale e hanno un trattamento efficace del loro aneurisma svilupperanno un vasospasmo cerebrale ritardato correlato al coagulo di sangue dalla rottura iniziale dell'aneurisma. Dei pazienti che sopravvivono alla rottura iniziale dell'aneurisma, il vasospasmo provoca un ulteriore 7% di mortalità e un altro 7% di gravi disabilità secondarie a ictus ischemici da grave spasmo delle arterie cerebrali.

La patogenesi del vasospasmo cerebrale è stata un argomento di ricerca significativa. L'insorgenza e la gravità sono direttamente correlate al volume dell'emorragia e allo spessore del coagulo di sangue che avvolge le arterie. Il vasospasmo arterioso e l'alterazione della vasodilatazione sono processi ritardati che hanno un esordio graduale, in genere iniziano non prima di 3 giorni dopo l'emorragia e si risolvono clinicamente entro 12 giorni dalla rottura iniziale dell'aneurisma. La rottura del sangue subaracnoideo coagulato danneggia i normali meccanismi vasodilatatori e costrittori delle arterie cerebrali alterando i livelli di diverse molecole tra cui l'ossido nitrico (NO), un vasodilatatore. L'ossido nitrico è normalmente prodotto dalle cellule endoteliali vascolari e porta alla vasodilatazione stimolando l'enzima guanilato ciclasi solubile. Questo enzima catalizza la produzione di guanosina monofosfato ciclico (cGMP), che è responsabile della vasodilatazione attraverso azioni sia dirette che indirette. La disattivazione selettiva di cGMP è compiuta dall'enzima fosfodiesterasi sottotipo V (PDE-V). Gli studi hanno rivelato livelli elevati di PDE-V e livelli ridotti di cGMP in animali con SAH indotto sperimentalmente, mentre i livelli di ossido nitrico sintasi rimangono stabili dopo l'emorragia. Questa ricerca precedente indica che la SAH causa un aumento dell'attività della PDE-V, diminuendo successivamente i livelli di cGMP e compromettendo la normale vasodilatazione.

La papaverina, un inibitore non selettivo della fosfodiesterasi, è benefica e utilizzata in modo selettivo per il trattamento del vasospasmo attivo. Il suo uso è limitato dalla sua breve durata d'azione e la sua natura aspecifica provoca vasodilatazione sistemica e conseguente ipotensione. Il citrato di sildenafil, un inibitore selettivo della PDE-V, ha dimostrato di migliorare la reattività del sistema vascolare cerebrale negli adulti sani normali e ha dimostrato di ridurre la gravità del vasospasmo negli animali con SAH indotto sperimentalmente. Questi effetti sono stati notati con effetti minimi sull'emodinamica sistemica. Dato che il citrato di sildenafil ha dimostrato in modo sicuro l'effetto clinico atteso della dilatazione arteriosa cerebrale negli esseri umani sani normali e negli animali con e senza SAH indotto, lo scopo di questo studio è determinare se questo medicinale mostra efficacia negli esseri umani con SAH secondaria a rottura di aneurisma .