Étude d'innocuité du sildénafil dans le traitement de l'anévrisme cérébral vasospasme

Lorsqu'un anévrisme cérébral se rompt, la surface du cerveau et ses vaisseaux sanguins sont recouverts de sang coagulé. Cette condition est appelée hémorragie sous-arachnoïdienne (HSA). L'hémorragie sous-arachnoïdienne secondaire à la rupture d'un anévrisme cérébral est une affection médicale associée à une morbidité et une mortalité élevées ; environ 10 à 15 % des patients meurent avant d'avoir accès aux soins médicaux, et la mortalité globale est d'environ 45 %. Parmi ceux qui survivent, 30% souffrent d'une invalidité permanente classée comme modérée à sévère, et les deux tiers des survivants ne retrouvent jamais la même qualité de vie qu'avant leur hémorragie. Un grand nombre de patients (30 à 70 %) qui sont en mesure de se rendre à l'hôpital et d'avoir un traitement réussi de leur anévrisme développeront un vasospasme cérébral retardé qui est lié au caillot sanguin de leur rupture initiale d'anévrisme. Parmi les patients qui survivent à leur rupture initiale d'anévrisme, le vasospasme entraîne une mortalité supplémentaire de 7 % et 7 % supplémentaires d'invalidités graves secondaires à des accidents vasculaires cérébraux ischémiques dus à un spasme sévère des artères cérébrales.

La pathogenèse du vasospasme cérébral a fait l'objet de recherches importantes. L'apparition et la gravité sont directement liées au volume de l'hémorragie et à l'épaisseur du caillot sanguin entourant les artères. Le vasospasme artériel et la vasodilatation altérée sont des processus retardés qui ont un début progressif, commençant généralement au plus tôt 3 jours après l'hémorragie et se résolvant cliniquement dans les 12 jours suivant la rupture initiale de l'anévrisme. La dégradation du sang sous-arachnoïdien coagulé altère les mécanismes vasodilatateurs et constricteurs normaux des artères cérébrales en modifiant les niveaux de plusieurs molécules, dont l'oxyde nitrique (NO), un vasodilatateur. L'oxyde nitrique est normalement produit par les cellules endothéliales vasculaires et entraîne une vasodilatation en stimulant l'enzyme guanylate cyclase soluble. Cette enzyme catalyse la production de guanosine monophosphate cyclique (cGMP), qui est responsable de la vasodilatation par des actions directes et indirectes. La désactivation sélective du cGMP est réalisée par l'enzyme phosphodiestérase de sous-type V (PDE-V). Des études ont révélé des niveaux élevés de PDE-V et des niveaux diminués de cGMP chez les animaux atteints d'HSA induite expérimentalement, tandis que les niveaux d'oxyde nitrique synthase restent stables après une hémorragie. Cette recherche antérieure indique que l'HSA provoque une amélioration de l'activité de la PDE-V, diminuant par la suite les niveaux de cGMP et altérant la vasodilatation normale.

La papavérine, un inhibiteur non sélectif de la phosphodiestérase, est bénéfique et utilisée de manière sélective pour le traitement du vasospasme actif. Son utilisation est limitée par sa courte durée d'action et sa nature non spécifique entraîne une vasodilatation systémique et une hypotension subséquente. Il a été démontré que le citrate de sildénafil, un inhibiteur sélectif de la PDE-V, améliore la réactivité du système vasculaire cérébral chez des adultes sains normaux et diminue la sévérité du vasospasme chez les animaux atteints d'HSA induite expérimentalement. Ces effets ont été notés avec des effets minimes sur l'hémodynamique systémique. Étant donné que le citrate de sildénafil a démontré en toute sécurité l'effet clinique attendu de la dilatation artérielle cérébrale chez l'homme normal en bonne santé ainsi que chez les animaux avec et sans HSA induite, le but de cette étude est de déterminer si ce médicament montre une efficacité chez l'homme avec HSA secondaire à une rupture d'anévrisme .