西地那非治疗脑动脉瘤血管痉挛的安全性研究

当脑动脉瘤破裂时，大脑表面及其血管会被凝固的血液覆盖。 这种情况称为蛛网膜下腔出血 (SAH)。 继发于脑动脉瘤破裂的蛛网膜下腔出血是一种与高发病率和死亡率相关的医学病症；大约 10-15% 的患者在接受医疗护理之前死亡，总死亡率约为 45%。 在幸存者中，30% 遭受中度至重度永久性残疾，三分之二的幸存者再也没有恢复到大出血前的生活质量。 能够到达医院并成功治疗动脉瘤的大量患者 (30-70%) 将出现迟发性脑血管痉挛，这与其最初动脉瘤破裂时的血凝块有关。 在最初的动脉瘤破裂后幸存下来的患者中，血管痉挛导致额外 7% 的死亡率和另外 7% 的继发于脑动脉严重痉挛的缺血性中风的严重残疾。

脑血管痉挛的发病机制一直是重要的研究课题。 其发生和严重程度与出血量和包围动脉的血块厚度直接相关。 动脉血管痉挛和血管舒张功能受损是逐渐发生的延迟过程，通常不早于出血后 3 天开始，并在最初动脉瘤破裂后 12 天内临床消退。 凝结的蛛网膜下腔血液的分解会通过改变包括一氧化氮 (NO)（一种血管扩张剂）在内的几种分子的水平来损害脑动脉的正常血管扩张和收缩机制。 一氧化氮通常由血管内皮细胞产生，并通过刺激可溶性鸟苷酸环化酶导致血管舒张。 这种酶催化环磷酸鸟苷 (cGMP) 的产生，cGMP 通过直接和间接作用负责血管舒张。 cGMP 的选择性失活是通过酶磷酸二酯酶亚型 V (PDE-V) 完成的。 研究表明，在实验诱导的 SAH 动物中，PDE-V 水平升高，cGMP 水平降低，而一氧化氮合酶水平在出血后保持稳定。 这项先前的研究指向 SAH 导致 PDE-V 活性增强，随后降低 cGMP 水平并损害正常血管舒张。

罂粟碱是一种非选择性磷酸二酯酶抑制剂，可选择性地用于治疗活动性血管痉挛。 它的使用受到其作用持续时间短的限制，并且其非特异性性质导致全身血管扩张和随后的低血压。 枸橼酸西地那非是一种选择性 PDE-V 抑制剂，已被证明可增强正常健康成人大脑血管的反应性，并已被证明可降低实验诱导的 SAH 动物血管痉挛的严重程度。 已经注意到这些影响对全身血流动力学的影响很小。 鉴于枸橼酸西地那非已经安全地证明了对正常健康人以及有和没有诱发 SAH 的动物脑动脉扩张的预期临床效果，本研究的目的是确定该药物是否对继发于动脉瘤破裂的 SAH 患者有效.