Bezpečnostní studie sildenafilu při léčbě mozkového aneuryzmatu Vasospasmus

Při prasknutí mozkového aneuryzmatu se povrch mozku a jeho cév pokryje sraženou krví. Tento stav se nazývá subarachnoidální krvácení (SAH). Subarachnoidální krvácení sekundární k prasknutí mozkového aneuryzmatu je zdravotní stav spojený s vysokou morbiditou a mortalitou; přibližně 10–15 % pacientů zemře před dosažením lékařské péče a celková mortalita je přibližně 45 %. Z těch, kteří přežili, 30 % trpí trvalou invaliditou hodnocenou jako střední až těžká a dvě třetiny přeživších se nikdy nevrátí do stejné kvality života, jakou měli před krvácením. U velkého počtu pacientů (30–70 %), kteří jsou schopni se dostat do nemocnice a mají úspěšnou léčbu svého aneuryzmatu, se vyvine opožděný spazmus mozkových cév, který souvisí s krevní sraženinou z jejich počátečního prasknutí aneuryzmatu. U pacientů, kteří přežijí svou počáteční rupturu aneuryzmatu, má vazospasmus za následek dalších 7 % úmrtnosti a dalších 7 % závažných postižení sekundárních k ischemickým cévním mozkovým příhodám způsobeným těžkým spasmem mozkových tepen.

Patogeneze cerebrálních vazospasmů je předmětem významného výzkumu. Výskyt a závažnost přímo souvisí s objemem krvácení a tloušťkou krevní sraženiny obklopující tepny. Arteriální vazospasmus a narušená vazodilatace jsou opožděné procesy, které mají pozvolný nástup, typicky začínající nejdříve 3 dny po krvácení a klinicky odeznívající do 12 dnů od počáteční ruptury aneuryzmatu. Rozpad sražené subarachnoidální krve narušuje normální vazodilatační a konstrikční mechanismy mozkových tepen tím, že mění hladiny několika molekul včetně oxidu dusnatého (NO), vazodilatátoru. Oxid dusnatý je normálně produkován vaskulárními endoteliálními buňkami a vede k vazodilataci stimulací enzymu rozpustné guanylátcyklázy. Tento enzym katalyzuje produkci cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP), který je zodpovědný za vazodilataci prostřednictvím přímých i nepřímých účinků. Selektivní deaktivace cGMP se provádí enzymem fosfodiesterázou subtypu V (PDE-V). Studie odhalily zvýšené hladiny PDE-V a snížené hladiny cGMP u zvířat s experimentálně indukovanou SAH, zatímco hladiny syntázy oxidu dusnatého zůstávají po krvácení stabilní. Tento dřívější výzkum ukazuje, že SAH způsobuje zvýšení aktivity PDE-V, následně snižuje hladiny cGMP a zhoršuje normální vazodilataci.

Papaverin, neselektivní inhibitor fosfodiesterázy, je prospěšný a selektivně používaný k léčbě aktivního vazospasmu. Jeho použití je omezeno krátkým trváním účinku a jeho nespecifický charakter vede k systémové vazodilataci a následné hypotenzi. Bylo prokázáno, že sildenafil citrát, selektivní inhibitor PDE-V, zvyšuje reaktivitu cerebrální vaskulatury u normálních zdravých dospělých jedinců a snižuje závažnost vazospasmu u zvířat s experimentálně indukovanou SAH. Tyto účinky byly zaznamenány s minimálními účinky na systémovou hemodynamiku. Vzhledem k tomu, že sildenafil citrát bezpečně prokázal očekávaný klinický účinek dilatace mozkových tepen u normálních zdravých lidí, stejně jako u zvířat s indukovanou SAH a bez ní, je cílem této studie zjistit, zda tento léčivý přípravek vykazuje účinnost u lidí s SAH sekundárním po ruptuře aneuryzmatu .