Sicherheitsstudie von Sildenafil bei der Behandlung von zerebralem Aneurysma Vasospasmus

Wenn ein zerebrales Aneurysma platzt, sind die Oberfläche des Gehirns und seine Blutgefäße mit geronnenem Blut bedeckt. Dieser Zustand wird als Subarachnoidalblutung (SAH) bezeichnet. Eine Subarachnoidalblutung nach Ruptur eines zerebralen Aneurysmas ist ein medizinischer Zustand, der mit einer hohen Morbidität und Mortalität verbunden ist; ungefähr 10–15 % der Patienten sterben, bevor sie medizinische Versorgung erreichen, und die Gesamtsterblichkeit beträgt ungefähr 45 %. 30 % der Überlebenden erleiden eine dauerhafte Behinderung, die als mittelschwer bis schwer eingestuft wird, und zwei Drittel der Überlebenden kehren nie wieder zu derselben Lebensqualität zurück, die sie vor ihrer Blutung hatten. Eine große Anzahl von Patienten (30–70 %), die es ins Krankenhaus schaffen und ihr Aneurysma erfolgreich behandelt haben, entwickeln einen verzögerten zerebralen Vasospasmus, der mit dem Blutgerinnsel seit ihrer anfänglichen Aneurysmaruptur zusammenhängt. Bei Patienten, die ihre anfängliche Aneurysmaruptur überleben, führt Vasospasmus zu einer zusätzlichen 7%igen Sterblichkeit und weiteren 7% zu schweren Behinderungen als Folge von ischämischen Schlaganfällen aufgrund eines schweren Spasmus der Hirnarterien.

Die Pathogenese des zerebralen Vasospasmus war Gegenstand bedeutender Forschung. Auftreten und Schweregrad stehen in direktem Zusammenhang mit dem Blutungsvolumen und der Dicke des Blutgerinnsels, das die Arterien umgibt. Arterieller Vasospasmus und beeinträchtigte Vasodilatation sind verzögerte Prozesse, die allmählich einsetzen, typischerweise nicht früher als 3 Tage nach der Blutung beginnen und sich innerhalb von 12 Tagen nach der anfänglichen Aneurysmaruptur klinisch zurückbilden. Der Abbau des geronnenen Subarachnoidalbluts beeinträchtigt die normalen Vasodilatator- und Constrictor-Mechanismen der Hirnarterien, indem die Spiegel mehrerer Moleküle verändert werden, darunter Stickstoffmonoxid (NO), ein Vasodilatator. Stickoxid wird normalerweise von vaskulären Endothelzellen produziert und führt zu einer Vasodilatation, indem es das Enzym lösliche Guanylatcyclase stimuliert. Dieses Enzym katalysiert die Produktion von zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP), das sowohl durch direkte als auch indirekte Wirkungen für die Vasodilatation verantwortlich ist. Die selektive Deaktivierung von cGMP wird durch das Enzym Phosphodiesterase Subtyp V (PDE-V) erreicht. Studien haben erhöhte PDE-V-Spiegel und verringerte cGMP-Spiegel bei Tieren mit experimentell induzierter SAH gezeigt, während die Stickoxid-Synthase-Spiegel nach einer Blutung stabil bleiben. Diese frühere Forschung weist darauf hin, dass SAH eine Verstärkung der PDE-V-Aktivität verursacht, in der Folge die cGMP-Spiegel senkt und die normale Vasodilatation beeinträchtigt.

Papaverin, ein nichtselektiver Phosphodiesterase-Hemmer, ist vorteilhaft und wird selektiv zur Behandlung von aktivem Vasospasmus eingesetzt. Seine Verwendung ist durch seine kurze Wirkungsdauer begrenzt, und seine unspezifische Natur führt zu systemischer Vasodilatation und nachfolgender Hypotonie. Es wurde gezeigt, dass Sildenafilcitrat, ein selektiver PDE-V-Hemmer, die Reaktivität des zerebralen Gefäßsystems bei normalen gesunden Erwachsenen verstärkt und die Schwere von Vasospasmen bei Tieren mit experimentell induzierter SAH verringert. Diese Wirkungen wurden mit minimalen Auswirkungen auf die systemische Hämodynamik festgestellt. Da Sildenafilcitrat die erwartete klinische Wirkung einer zerebralen arteriellen Dilatation bei normalen gesunden Menschen sowie bei Tieren mit und ohne induzierter SAH sicher gezeigt hat, ist das Ziel dieser Studie zu bestimmen, ob dieses Arzneimittel bei Menschen mit SAB nach einem rupturierten Aneurysma wirksam ist .