Sildenafiilin turvallisuustutkimus aivojen aneurysman vasospasmin hoidossa

Kun aivojen aneurysma repeytyy, aivojen pinta ja sen verisuonet peittyvät hyytyneen veren peittoon. Tätä tilaa kutsutaan subaraknoidiaaliseksi verenvuodoksi (SAH). Aivojen aneurysman repeämän aiheuttama subaraknoidaalinen verenvuoto on sairaus, johon liittyy korkea sairastuvuus ja kuolleisuus; noin 10-15 % potilaista kuolee ennen lääkärin hoitoon pääsyä, ja kokonaiskuolleisuus on noin 45 %. Selviytyneistä 30 % kärsii pysyvästä kohtalaisesta vaikeaan vammaisuuteen, ja kaksi kolmasosaa selviytyneistä ei koskaan palaa samaan elämänlaatuun kuin heillä oli ennen verenvuotoa. Suuri osa potilaista (30-70 %), jotka pääsevät sairaalaan ja saavat aneurysmansa onnistuneen hoidon, kehittää viivästyneen aivoverisuonten kouristuksen, joka liittyy aneurysman alkuperäisen repeämän aiheuttamaan verihyytymään. Potilaista, jotka selvisivät alkuperäisestä aneurysman repeämästä, vasospasmi johtaa 7 %:n lisäkuolleisuuteen ja 7 %:iin vakavista aivovaltimoiden kouristuksen aiheuttamista iskeemisistä aivohalvauksista johtuvista vammoista.

Aivojen vasospasmin patogeneesi on ollut merkittävän tutkimuksen aihe. Esiintyminen ja vakavuus liittyvät suoraan verenvuodon määrään ja valtimoita ympäröivän veritulpan paksuuteen. Valtimoverisuonten kouristus ja heikentynyt vasodilaatio ovat viivästyneitä prosesseja, jotka alkavat asteittain ja alkavat tyypillisesti aikaisintaan 3 päivää verenvuodon jälkeen ja häviävät kliinisesti 12 päivän kuluessa alkuperäisestä aneurysman repeämisestä. Hyytyneen subarachnoidaalisen veren hajoaminen heikentää aivovaltimoiden normaaleja verisuonia laajentavia ja supistavia mekanismeja muuttamalla useiden molekyylien tasoa, mukaan lukien verisuonia laajentavan typpioksidin (NO). Typpioksidia tuottavat normaalisti verisuonten endoteelisolut, ja se johtaa verisuonten laajentumiseen stimuloimalla entsyymi liukoista guanylaattisyklaasia. Tämä entsyymi katalysoi syklisen guanosiinimonofosfaatin (cGMP) tuotantoa, joka on vastuussa verisuonten laajentumisesta sekä suorien että epäsuorien toimintojen kautta. CGMP:n selektiivinen deaktivointi saadaan aikaan entsyymin fosfodiesteraasialatyypin V (PDE-V) avulla. Tutkimukset ovat paljastaneet kohonneita PDE-V-tasoja ja alentuneita cGMP-tasoja eläimillä, joilla on kokeellisesti indusoitu SAH, kun taas typpioksidisyntaasin tasot pysyvät vakaina verenvuodon jälkeen. Tämä aiempi tutkimus viittaa siihen, että SAH lisää PDE-V-aktiivisuutta, alentaa myöhemmin cGMP-tasoja ja heikentää normaalia vasodilataatiota.

Papaveriini, ei-selektiivinen fosfodiesteraasi-inhibiittori, on hyödyllinen ja sitä käytetään valikoivasti aktiivisen vasospasmin hoitoon. Sen käyttöä rajoittaa sen lyhyt vaikutusaika, ja sen epäspesifinen luonne johtaa systeemiseen vasodilataatioon ja sitä seuraavaan hypotensioon. Sildenafiilisitraatin, selektiivisen PDE-V:n estäjän, on osoitettu lisäävän aivoverisuoniston reaktiivisuutta normaaleilla terveillä aikuisilla, ja sen on osoitettu vähentävän vasospasmin vakavuutta eläimillä, joilla on kokeellisesti aiheutettu SAH. Nämä vaikutukset on havaittu minimaalisilla vaikutuksilla systeemiseen hemodynamiikkaan. Koska sildenafiilisitraatti on osoittanut turvallisesti aivovaltimoiden laajentumisen odotetun kliinisen vaikutuksen normaaleille terveille ihmisille sekä eläimille, joilla on indusoitunut SAH tai ei, tämän tutkimuksen tavoitteena on määrittää, onko tämä lääke tehokas ihmisillä, joilla on sekundäärinen SAH aneurysman repeämän seurauksena. .