Badanie bezpieczeństwa syldenafilu w leczeniu tętniaka mózgu, skurczu naczyń

Kiedy tętniak mózgu pęka, powierzchnia mózgu i jego naczynia krwionośne są pokryte zakrzepłą krwią. Ten stan nazywa się krwotokiem podpajęczynówkowym (SAH). Krwotok podpajęczynówkowy wtórny do pęknięcia tętniaka mózgu jest stanem chorobowym związanym z dużą chorobowością i śmiertelnością; około 10-15% pacjentów umiera przed dotarciem do opieki medycznej, a ogólna śmiertelność wynosi około 45%. Spośród tych, którzy przeżyli, 30% cierpi na trwałą niepełnosprawność sklasyfikowaną jako umiarkowana do ciężkiej, a dwie trzecie osób, które przeżyły, nigdy nie wraca do tej samej jakości życia, co przed krwotokiem. U dużej liczby pacjentów (30-70%), którzy są w stanie dotrzeć do szpitala i pomyślnie wyleczyć tętniaka, rozwinie się opóźniony skurcz naczyń mózgowych, który jest związany z zakrzepem krwi powstałym po początkowym pęknięciu tętniaka. Spośród pacjentów, którzy przeżyli początkowe pęknięcie tętniaka, skurcz naczyń powoduje dodatkowe 7% śmiertelności i kolejne 7% poważnych niepełnosprawności wtórnych do udarów niedokrwiennych spowodowanych ciężkim skurczem tętnic mózgowych.

Patogeneza skurczu naczyń mózgowych była przedmiotem znaczących badań. Występowanie i nasilenie są bezpośrednio związane z objętością krwotoku i grubością skrzepu krwi otaczającego tętnice. Skurcz naczyń tętniczych i upośledzone rozszerzenie naczyń to opóźnione procesy, które rozpoczynają się stopniowo, zazwyczaj rozpoczynają się nie wcześniej niż 3 dni po krwotoku i ustępują klinicznie w ciągu 12 dni od początkowego pęknięcia tętniaka. Rozkład skrzepniętej krwi podpajęczynówkowej upośledza normalne mechanizmy rozszerzania naczyń i zwężania tętnic mózgowych poprzez zmianę poziomów kilku cząsteczek, w tym tlenku azotu (NO), środka rozszerzającego naczynia krwionośne. Tlenek azotu jest normalnie wytwarzany przez komórki śródbłonka naczyń i prowadzi do rozszerzenia naczyń poprzez stymulację enzymu rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej. Enzym ten katalizuje produkcję cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP), który odpowiada za rozszerzenie naczyń krwionośnych zarówno poprzez bezpośrednie, jak i pośrednie działanie. Selektywnej dezaktywacji cGMP dokonuje enzym fosfodiesterazy podtypu V (PDE-V). Badania wykazały podwyższone poziomy PDE-V i obniżone poziomy cGMP u zwierząt z eksperymentalnie wywołanym SAH, podczas gdy poziomy syntazy tlenku azotu pozostają stabilne po krwotoku. Te wcześniejsze badania wskazują, że SAH powoduje zwiększenie aktywności PDE-V, a następnie obniża poziomy cGMP i upośledza normalne rozszerzenie naczyń.

Papaweryna, nieselektywny inhibitor fosfodiesterazy, jest korzystna i selektywnie stosowana w leczeniu czynnego skurczu naczyń. Jego stosowanie jest ograniczone przez krótki czas działania, a jego niespecyficzny charakter powoduje rozszerzenie naczyń ogólnoustrojowych i późniejsze niedociśnienie. Wykazano, że cytrynian sildenafilu, selektywny inhibitor PDE-V, zwiększa reaktywność układu naczyniowego mózgu u zdrowych osób dorosłych i zmniejsza nasilenie skurczu naczyń u zwierząt z SAH wywołanym eksperymentalnie. Efekty te odnotowano przy minimalnym wpływie na układową hemodynamikę. Biorąc pod uwagę, że cytrynian syldenafilu bezpiecznie wykazał oczekiwany efekt kliniczny rozszerzenia tętnic mózgowych u zdrowych ludzi, a także zwierząt z indukowanym SAH i bez niego, celem tego badania jest ustalenie, czy ten lek wykazuje skuteczność u ludzi z SAH wtórnym do pękniętego tętniaka .