Veiligheidsstudie van sildenafil bij de behandeling van cerebraal aneurysma vasospasme

Wanneer een cerebraal aneurysma scheurt, zijn het oppervlak van de hersenen en de bloedvaten bedekt met gestold bloed. Deze aandoening wordt subarachnoïdale bloeding (SAH) genoemd. Subarachnoïdale bloeding secundair aan ruptuur van een cerebraal aneurysma is een medische aandoening die gepaard gaat met een hoge morbiditeit en mortaliteit; ongeveer 10-15% van de patiënten sterft voordat ze medische hulp krijgen, en de totale mortaliteit is ongeveer 45%. Van degenen die overleven, lijdt 30% aan blijvende invaliditeit die wordt geclassificeerd als matig tot ernstig, en tweederde van de overlevenden keert nooit meer terug naar dezelfde kwaliteit van leven als vóór hun bloeding. Een groot aantal patiënten (30-70%) die in staat zijn om het ziekenhuis te bereiken en een succesvolle behandeling van hun aneurysma hebben ondergaan, zullen een vertraagd cerebraal vasospasme ontwikkelen dat verband houdt met het bloedstolsel van hun aanvankelijke aneurysmaruptuur. Van de patiënten die hun aanvankelijke aneurysmaruptuur overleven, resulteert vasospasme in nog eens 7% mortaliteit en nog eens 7% ernstige handicaps secundair aan ischemische beroertes door ernstige spasmen van hersenslagaders.

De pathogenese van cerebrale vasospasme is een onderwerp van veel onderzoek geweest. Het optreden en de ernst houden rechtstreeks verband met het volume van de bloeding en de dikte van het bloedstolsel dat de slagaders omhult. Arteriële vasospasme en verminderde vasodilatatie zijn vertraagde processen die geleidelijk beginnen, doorgaans niet eerder dan 3 dagen na de bloeding beginnen en klinisch verdwijnen binnen 12 dagen na de initiële aneurysmaruptuur. Afbraak van het gestolde subarachnoïdale bloed schaadt de normale vasodilatator- en constrictormechanismen van de hersenslagaders door de niveaus van verschillende moleculen te veranderen, waaronder stikstofmonoxide (NO), een vasodilatator. Stikstofmonoxide wordt normaal gesproken geproduceerd door vasculaire endotheelcellen en leidt tot vasodilatatie door het in enzym oplosbare guanylaatcyclase te stimuleren. Dit enzym katalyseert de productie van cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP), dat verantwoordelijk is voor vasodilatatie door zowel directe als indirecte acties. Selectieve deactivering van cGMP wordt bewerkstelligd door het enzym fosfodiësterase subtype V (PDE-V). Studies hebben verhoogde niveaus van PDE-V en verminderde niveaus van cGMP onthuld bij dieren met experimenteel geïnduceerde SAH, terwijl niveaus van stikstofoxidesynthase stabiel blijven na bloeding. Dit eerdere onderzoek wijst erop dat SAH een verbetering van de PDE-V-activiteit veroorzaakt, vervolgens de cGMP-niveaus verlaagt en de normale vasodilatatie verslechtert.

Papaverine, een niet-selectieve fosfodiësteraseremmer, is gunstig en wordt selectief gebruikt voor de behandeling van actief vasospasme. Het gebruik ervan wordt beperkt door de korte werkingsduur en de niet-specifieke aard ervan resulteert in systemische vasodilatatie en daaropvolgende hypotensie. Van sildenafilcitraat, een selectieve PDE-V-remmer, is aangetoond dat het de reactiviteit van de cerebrale vasculatuur bij normale gezonde volwassenen verbetert en dat het de ernst van vasospasme vermindert bij dieren met experimenteel geïnduceerde SAH. Deze effecten zijn waargenomen met minimale effecten op de systemische hemodynamica. Aangezien sildenafilcitraat veilig het verwachte klinische effect van cerebrale arteriële dilatatie heeft aangetoond bij normale gezonde mensen en dieren met en zonder geïnduceerde SAH, is het doel van deze studie om te bepalen of dit geneesmiddel werkzaam is bij mensen met SAH secundair aan een gescheurd aneurysma. .