Sikkerhetsstudie av sildenafil i behandling av cerebral aneurisme vasospasme

Når en cerebral aneurisme brister, er overflaten av hjernen og dens blodårer dekket med levret blod. Denne tilstanden kalles subaraknoidal blødning (SAH). Subaraknoidalblødning sekundært til ruptur av en cerebral aneurisme er en medisinsk tilstand forbundet med høy sykelighet og dødelighet; ca. 10-15 % av pasientene dør før de når medisinsk behandling, og den totale dødeligheten er ca. 45 %. Av de som overlever, lider 30 % av varig uførhet gradert som moderat til alvorlig, og to tredjedeler av de overlevende kommer aldri tilbake til samme livskvalitet som de hadde før blødningen. Et stort antall pasienter (30-70%) som er i stand til å komme seg til sykehuset og har vellykket behandling av aneurismet, vil utvikle forsinket cerebral vasospasme som er relatert til blodproppen fra den første aneurismerupturen. Av pasienter som overlever den første aneurismerupturen, resulterer vasospasme i ytterligere 7 % dødelighet og ytterligere 7 % av alvorlige funksjonshemminger sekundært til iskemisk slag fra alvorlig spasmer i cerebrale arterier.

Patogenesen til cerebral vasospasme har vært et tema for betydelig forskning. Forekomsten og alvorlighetsgraden er direkte relatert til volumet av blødning og tykkelsen på blodproppen som omslutter arteriene. Arteriell vasospasme og svekket vasodilatasjon er forsinkede prosesser som har en gradvis start, som vanligvis starter ikke tidligere enn 3 dager etter blødning og forsvinner klinisk innen 12 dager etter den første aneurismerupturen. Nedbrytning av det størknede subaraknoideale blodet svekker de normale vasodilator- og constrictor-mekanismene i cerebrale arterier ved å endre nivåene av flere molekyler, inkludert nitrogenoksid (NO), en vasodilatator. Nitrogenoksid produseres normalt av vaskulære endotelceller og fører til vasodilatasjon ved å stimulere enzymet løselig guanylatcyklase. Dette enzymet katalyserer produksjonen av syklisk guanosinmonofosfat (cGMP), som er ansvarlig for vasodilatasjon gjennom både direkte og indirekte handlinger. Selektiv deaktivering av cGMP oppnås av enzymet fosfodiesterase undertype V (PDE-V). Studier har avdekket forhøyede nivåer av PDE-V og reduserte nivåer av cGMP hos dyr med eksperimentelt indusert SAH, mens nivåer av nitrogenoksidsyntase forblir stabile etter blødning. Denne tidligere forskningen peker mot at SAH forårsaker en forbedring i PDE-V-aktivitet, som deretter reduserer cGMP-nivåer og svekker normal vasodilatasjon.

Papaverine, en ikke-selektiv fosfodiesterasehemmer, er gunstig og selektivt brukt for behandling av aktiv vasospasme. Bruken er begrenset av dens korte virkningsvarighet, og dens uspesifikke natur resulterer i systemisk vasodilatasjon og påfølgende hypotensjon. Sildenafilcitrat, en selektiv PDE-V-hemmer, har vist seg å øke reaktiviteten til den cerebrale vaskulaturen hos normale friske voksne og har vist seg å redusere alvorlighetsgraden av vasospasme hos dyr med eksperimentelt indusert SAH. Disse effektene har blitt notert med minimale effekter på systemisk hemodynamikk. Gitt at sildenafilcitrat trygt har vist den forventede kliniske effekten av cerebral arteriell dilatasjon hos normale friske mennesker så vel som dyr med og uten indusert SAH, er målet med denne studien å avgjøre om dette legemidlet viser effekt hos mennesker med SAH sekundært til rupturert aneurisme .