Estudio de seguridad de sildenafil en el tratamiento del vasoespasmo de aneurisma cerebral

Cuando se rompe un aneurisma cerebral, la superficie del cerebro y sus vasos sanguíneos se cubren con sangre coagulada. Esta condición se llama hemorragia subaracnoidea (HSA). La hemorragia subaracnoidea secundaria a la ruptura de un aneurisma cerebral es una condición médica asociada con una alta morbilidad y mortalidad; aproximadamente el 10-15% de los pacientes mueren antes de recibir atención médica, y la mortalidad general es de aproximadamente el 45%. De los que sobreviven, el 30% sufre una discapacidad permanente calificada como moderada a severa, y dos tercios de los sobrevivientes nunca regresan a la misma calidad de vida que tenían antes de la hemorragia. Una gran cantidad de pacientes (30-70 %) que pueden llegar al hospital y tienen un tratamiento exitoso de su aneurisma desarrollarán vasoespasmo cerebral tardío que está relacionado con el coágulo de sangre de la ruptura inicial del aneurisma. De los pacientes que sobreviven a la ruptura inicial del aneurisma, el vasoespasmo produce un 7% adicional de mortalidad y otro 7% de discapacidades graves secundarias a accidentes cerebrovasculares isquémicos por espasmo grave de las arterias cerebrales.

La patogénesis del vasoespasmo cerebral ha sido un tema de investigación importante. La aparición y la gravedad están directamente relacionadas con el volumen de la hemorragia y el grosor del coágulo de sangre que recubre las arterias. El vasoespasmo arterial y el deterioro de la vasodilatación son procesos tardíos que tienen un inicio gradual, por lo general no comienzan antes de los 3 días posteriores a la hemorragia y se resuelven clínicamente dentro de los 12 días posteriores a la ruptura inicial del aneurisma. La descomposición de la sangre subaracnoidea coagulada altera los mecanismos vasodilatadores y constrictores normales de las arterias cerebrales al alterar los niveles de varias moléculas, incluido el óxido nítrico (NO), un vasodilatador. El óxido nítrico normalmente es producido por las células endoteliales vasculares y conduce a la vasodilatación al estimular la enzima guanilato ciclasa soluble. Esta enzima cataliza la producción de monofosfato de guanosina cíclico (cGMP), que es responsable de la vasodilatación a través de acciones directas e indirectas. La desactivación selectiva de cGMP se logra mediante la enzima fosfodiesterasa subtipo V (PDE-V). Los estudios han revelado niveles elevados de PDE-V y niveles reducidos de cGMP en animales con HSA inducida experimentalmente, mientras que los niveles de óxido nítrico sintasa permanecen estables después de la hemorragia. Esta investigación previa apunta a que la SAH provoca un aumento en la actividad de la PDE-V, lo que posteriormente disminuye los niveles de cGMP y altera la vasodilatación normal.

La papaverina, un inhibidor no selectivo de la fosfodiesterasa, es beneficiosa y se usa selectivamente para el tratamiento del vasoespasmo activo. Su uso está limitado por su corta duración de acción y su naturaleza inespecífica produce vasodilatación sistémica e hipotensión subsiguiente. Se ha demostrado que el citrato de sildenafilo, un inhibidor selectivo de la PDE-V, mejora la reactividad de la vasculatura cerebral en adultos sanos normales y disminuye la gravedad del vasoespasmo en animales con SAH inducida experimentalmente. Estos efectos se han observado con efectos mínimos sobre la hemodinámica sistémica. Dado que el citrato de sildenafilo ha demostrado de forma segura el efecto clínico esperado de la dilatación arterial cerebral en humanos sanos y en animales con y sin HSA inducida, el objetivo de este estudio es determinar si este medicamento muestra eficacia en humanos con HSA secundaria a la ruptura de un aneurisma. .