無作為化試験：小児喘息を予防するための母親へのビタミンD補給（VDAART） (VDAART)

喘息は、3 歳までに全症例の 60% が診断される子供の罹患率の主要な原因の 1 つです。したがって、この疾患の予防につながる可能性のある要因を見つけることは、公衆衛生上非常に重要です。 ビタミン D 欠乏症は妊娠中の女性の間で非常に一般的であり、したがって、病気の予防のための潜在的に修正可能な要因を表しています。 免疫応答の調節におけるビタミン D の影響により、妊娠中の母親のビタミン D 欠乏は、新生児の免疫系の発達障害につながり、喘息やアレルギーの素因になると考えられます。 2 つの独立した出生コホート研究から、妊娠中の母親のビタミン D 摂取量が多いほど、3 歳と 5 歳の子供の喘鳴と喘息の再発リスクがそれぞれ 50% 低下するという観察データがあります。 ただし、喘息を予防するための普遍的な治療法としてこれを推奨するには、無作為化比較臨床試験が必要です。 したがって、妊娠中の母親のビタミン D 摂取量とレベルを高めることが、3 歳の子供の喘息とアレルギーを予防するかどうかを判断するために、ビタミン D の 2 群、二重盲検、プラセボ対照、無作為化臨床試験を提案します。この試験に参加している 3 つの臨床センターの産科クリニックから、喘息またはアレルギーを患っている妊婦、またはパートナーが喘息またはアレルギーを患っている妊婦を特定します。 妊娠初期に 870 人の妊婦を募集し、4 年間の臨床試験の 2 つの治療群のいずれかに無作為に割り付けます。通常の出生前ビタミン単独、n=435。 私たちの主な具体的な目的は、妊娠中の母親への適切なビタミン D 補給が、生後 3 年間の子供の喘息の発生率の低下と関連しているかどうかを判断することです. この研究のサブ目的には、(1) 妊娠中の母親への適切なビタミン D 補給が、(a) アレルギー感作、(b) 医師による湿疹の診断、および (c) 子供の二次的転帰の減少と関連しているかどうかを判断する生後3年間の下気道感染; (2) 妊娠中の母親への適切なビタミン D 補給が、母親の血漿、臍帯血、および子供の血液中の 25(OH)D レベルを 1 および(3) 妊娠中の母親への十分なビタミン D 補給が、早産 (妊娠 37 週未満の出生)、子癇前症、妊娠高血圧症、および/または溶血性貧血の発生率の低下と関連しているかどうかを判断するため、肝酵素の上昇、 VDAARTの通常のケア対照群と比較した低血小板数（HELLP症候群）（PB / PE）。

VDAART分析計画（プロトコルへの補遺）

VDAART プロトコルに記載されている一次および二次アウトカムのすべての分析は、特に明記されていない限り、intent-to-treat (ITT) パラダイムを使用して実行されます。

I. 結果の定義。

A. 喘息と再発性の喘鳴。 試験の主な結果は、医師による喘息および/または再発性喘鳴の診断の進展です。 喘息は幼少期にそのルーツがあることが認められていますが、子供が大きくなるまで明確な診断を下すことは難しく、喘鳴の病気は喘息の診断の前兆である可能性があります. したがって、主要な結果の複合定義が得られます。

• 喘息は、アンケートの回答に基づいて、人生の最初の 3 年間の任意の時点での医師の診断に関する親の報告として定義されます。 イベントまでの時間の分析では、喘息発症の時間は、最初の肯定的なアンケート回答の時間によって決定されます。
• 再発性の喘鳴は、生後 3 年目に少なくとも 1 回の喘鳴の報告と、生後 2 年間のいずれかのいずれかの喘鳴の報告として定義されます。

喘鳴の症状は、薬の使用、さまざまな発症年齢、およびその他の変数によって変更される可能性があることを認識して、以下が複合結果に含まれます。

• 少なくとも 1 回の喘鳴エピソード (生後 2 年間) があり、さらに 3 年目に喘息コントローラー薬 (ステロイド吸入器またはネブライザーまたはステロイド錠剤または液体またはロイコトリエン修飾剤として定義) があった子供
• 最初の 2 年間は喘鳴を報告しなかったが、3 年目に喘鳴の 2 つの別々のエピソードを報告した子供、または 3 年目に少なくとも 2 つの別々の報告でコントローラー薬 (上記で定義) を服用している、または少なくとも 1 回の報告喘鳴と、3年目のコントローラー薬物使用の少なくとも1つの個別の報告

反復性喘鳴 (およびその他の喘鳴表現型) の場合、再発性喘鳴のインシデントの時間は、時間からイベントまでの分析のために、喘鳴の最初のレポートの時間によって決定されます。 子供が制御薬の使用のみに基づいて定義を満たしている場合、この制御薬の使用に関する最初の報告は、イベントごとの分析のために喘鳴の開始時間を決定するために使用されます。

これらの結果については、質問が 3 か月ごとに行われ、質問票の欠落が発生したことを認識しているため、イベント時間は間隔打ち切りとして扱われます。

B. 湿疹。 湿疹は、アンケートへの回答に基づいて生後 3 年間の任意の時点で、医師の診断に関する親の報告に対する肯定的な反応として定義されます。

C. 下気道感染症 (LRI)。 下気道感染症（LRI）は、アンケートに対する保護者の回答に基づいて定義されます。 LRI は、医師による肺炎、細気管支炎、気管支炎、またはクループ (喉頭気管気管支炎) の診断に関する親の報告として定義されます。 LRI は、子供の 3 年間に複数回発生する可能性があります。 LRI の反復エピソードに関する情報は、レートの推定と比較に使用されます。

D. 総 IgE および特異的 IgE。 合計および特定の血清 IgE は、臍帯血サンプルおよび子供の 3 年目のサンプルから測定されます。 総 IgE は、継続的な結果として分析されます。 感作は、特定の IgE ≥ 0.35 IU として定義されます。

Ⅱ．二次分析。

A. レベルに基づいて分析します。 ベースラインおよびフォローアップ母体 25OHD レベルを使用した二次分析が実行されます。 試験の一次および二次アウトカムの発生に対する、ベースラインおよびフォローアップの母体レベルの影響を個別に調査します。 さらに、共同ベースラインと追跡レベルに基づいて、母親をカテゴリに分類します。 ベースライン レベルとフォローアップ レベルが 40 mg/dl 以上の母親は、HI-HI グループに分類されます。ベースライン レベルとフォローアップ レベルが 40 mg/dl 未満の人は、LO-LO グループに分類されます。これらの定義を満たさない母親は、ベースラインと追跡レベルに基づいて HI-LO または LO-HI グループに分類されます。

B. 1 歳と 3 歳、そして最終的には 6 歳の子供たちにもメタボロミクスを実施しました。 私たちは、ビタミン D、喘息、および食物アレルギー、IgE、肺機能などの他の表現型と代謝産物および遺伝子変異体との関連性を評価しています。

C. 補助的な研究として、妊娠第 3 期の母親から便のサンプルを収集し、3 ～ 6 か月、1 歳、3 歳の乳児と子供からサンプルを収集しました。 腸内細菌叢の便サンプルを配列決定し、喘息、アレルギー（食物アレルギーや感作を含む）、成長と発達、肥満の発症に対する初期の細菌叢の影響を評価します。

D. 二次解析では、喘息/喘鳴の予防におけるビタミン D 補給の有効性に対する 17q21 遺伝子型の影響を決定します。 rs12936231 によって層別化された、出生前の補給に関連する喘息/喘鳴のリスクの減少に関するハザード比を計算します。 rs12936231 は、ORMDL3 の発現に影響を与える機能的 SNP であり、重要なスフィンゴ脂質生合成調節因子としての ORMDL3 の役割を考えると、その後、ビタミン D 介入群のスフィンゴ脂質とプラセボ群のスフィンゴ脂質の相対存在量を調査し、17q21 で層別化します。遺伝子型。 相対存在量は、サンプルが実行された日の同じバッチ内の代謝産物のピーク面積をその代謝産物の中央値ピーク面積に正規化することによって定量化されます。 次に、正規化されたピーク面積が中央値でスケーリングされ、すべてのサンプルの最小値が代入されます。 このようにして、各代謝物の他のサンプルと比較して存在量を直接比較できます。 相対豊かさには測定単位がありません。 最後に、出生前のビタミン D 補給、rs12936231 遺伝子型、および 3 歳までの喘鳴/喘鳴のリスクにおけるスフィンゴ脂質代謝の間の相互作用を特定します。 COPSAC2010 母集団 (ClinicalTrials.gov) でこの分析を再現します。 識別子:NCT00856947).

VDAART 6年次分析計画

一次分析: 治療効果がないという帰無仮説は、妊娠 10 ～ 18 週に記録された母体のビタミン D レベルに合わせて調整された、医師が喘息と診断された、または再発性喘鳴の発症までの時間の Cox 比例ハザード モデルでテストされます。治療の相互作用、およびその他の関連するベースライン共変量（人種、母親の教育、および臨床センター）については、Tsiatis et al。 (統計医学。 2008 年 10 月 15 日。 27(23): 4658-4677) 推定治療効果の精度を最大化します。 治療効果なしの検定の有意水準は 0.05 になります。

二次分析: すべての二次分析からの効果推定値は、公称 95% 信頼区間の点推定値として報告されます。 上記のように、ベースラインの母体のビタミン D レベルに合わせて調整されたモデルから推定値が導き出されます。

現在の活動性喘息、遅発性の再発性喘鳴、アレルギー性感作、アレルギー性鼻炎、MDで診断された食物アレルギー、症状を伴う食物アレルギー、湿疹：分析は、5歳以降のデータを提供する個人に限定されます。 ロジスティック回帰を使用して、現在活動中の喘息のリスクに対する治療の効果がないという仮説を検証します。 遅発性喘鳴の再発のリスク、0.35IU以上の特定のIgEを使用して定義されたアレルギー感作のリスク、および6歳までのアレルギー性鼻炎のリスクに対する治療効果がないことについて、個別のテストが実施されます。 同様のモデルを別々に使用して、湿疹、活動性湿疹、および食物アレルギーのリスクに対する治療効果を評価します。

下気道感染症: 単位時間あたりの LRI の数は、治療群を含む共変量を使用した負の二項回帰を使用してモデル化されます。

インパルス オシロメトリー: インパルス オシロメトリー コンポーネントに対する治療効果の分析は、6 歳の子供で利用可能なデータに基づいており、母親のベースライン ビタミン D を調整した線形モデリングを使用します。 4-6. このテストは、混合効果モデリングに基づいています。

スパイロメトリー: スパイロメトリーの結果は、人種、年齢、性別、身長を調整しながら、必要に応じて変換を行う線形モデルを使用して分析されます。 気管支拡張薬の反応は、負荷前の値の 10% で二分され、ロジスティック回帰で分析されます。

VDAART 喘息および/または再発性喘鳴の一次解析の定義 (イベントまでの時間)

医師によって診断された喘息 生後 6 年間の任意の時点で医師によって診断された喘息の報告。 発症の時期は、喘鳴の最初の報告、または喘息薬の使用の最初の報告になります。

喘鳴の再発 - 喘息の診断なし 介護者による喘鳴の報告、または最初の 6 年間の別の 2 年間の喘息薬の使用。 発症の時期は、喘鳴の最初の報告、または喘息薬の使用の最初の報告になります。

VDAART 6 年目の分析 - 二次転帰の定義

生後6年間の任意の時点で医師が喘息と診断した現在のアクティブな喘息レポート、および5歳の誕生日以降のa)子供の喘息薬の使用のレポート(下記参照)またはb)喘鳴のレポート。

6 歳で喘鳴の再発 - 喘息の診断なし 少なくとも 1 人の介護者による 3 歳の誕生日前の喘鳴または喘息薬の使用の報告、さらに 3 歳の誕生日以降の喘​​鳴または喘息薬の使用の報告。

遅発性 喘鳴の再発 - 3 歳の誕生日前に喘鳴、喘鳴、または喘息薬の使用の診断がない 5 歳の誕生日以降の喘​​鳴または喘息薬の使用の報告 加えて、3 歳の誕生日以降であるが、その前に喘鳴または喘息薬の使用のいずれか5 歳の誕生日 (3 歳から 5 歳の間)。

合計および特定の IgE。 合計および特定の血清IgEは、子供からの6年目のサンプルで測定されます。

1. 総 IgE は、継続的な結果として分析されます。
2. 感作は、アレルゲンのパネルに対する特定の IgE ≥ 0.35 IU として定義されます。

アレルギー性鼻炎。 これは、「私たちが最後に話したときから、[CHILD] は花粉症、アレルギー性鼻炎、または目や鼻に関連するアレルギーがあると医療提供者が言ったのですか?」という質問に対する肯定的な回答になります。 誕生から6歳までの陽性反応。

湿疹。

1. 湿疹の経験 - 「…医療提供者は [CHILD] に湿疹があると言ったことがありますか?」に対する肯定的な反応誕生から6歳までいつでも。
2. 持続性湿疹。 6年間でいつでも湿疹があり、「かゆみを伴う発疹が何度も出たり来たりしたが、完全に良くならなかった」という肯定的な反応はありましたか? 3歳の誕生日以降。

下部呼吸器感染症 (LRI)。 下気道感染症（LRI）は、介護者のアンケートへの回答に基づいて定義されます。 LRI は、肺炎、細気管支炎、気管支炎、またはクループ (喉頭気管気管支炎) の医師の診断の介護者レポートとして定義されます。 LRI は、子供の 6 年間に複数回発生する可能性があります。 LRI の反復エピソードに関する情報は、レートの推定と比較に使用されます。

食物アレルギー。

1. 医師の診断 - 出生時から 6 歳までの質問に対して、「昨年、医療提供者は [子供] に食物アレルギーがあると言ったことがありますか?」に対する肯定的な回答。
2. 症状のある食物アレルギー - 食物アレルギーの医師による診断と、グリッドからの特定の食物に対する反応。

肺機能。

1. インパルス オシロメトリー: R5、R20、AX、X5、R5-20、および R5-20% これらの変数は、連続変数として使用されます。 変数は 4、5、および 6 歳で測定されます。 一次分析では 6 歳の値を調べ、二次分析では 4 歳から 6 歳までの軌跡 (縦方向の分析) を調べます。

2. 肺活量測定: 気管支拡張薬前後の FEV1、FVC、FEV1/FVC;気管支拡張反応 (BDR**)。 分析では、人種、年齢、性別、身長が調整されます。

   • 喘息治療薬: レスキュー (吸入ベータ アゴニストまたは全身性コルチコステロイド) または制御薬 (吸入コルチコステロイド単剤療法、ICS/長時間作用型ベータ アゴニスト、またはロイコトリエン修飾薬) ** 陽性の BDR は、アルブテロール吸入後のベースライン FEV1