Randomizovaná studie: Suplementace vitaminu D u matky k prevenci dětského astmatu (VDAART) (VDAART)

Astma je jednou z hlavních příčin morbidity u dětí, přičemž 60 % všech případů je diagnostikováno ve věku 3 let. Nalezení faktorů, které mohou vést k prevenci tohoto onemocnění, by tedy mělo velký význam pro veřejné zdraví. Nedostatek vitaminu D je vysoce rozšířený u těhotných žen, a proto představuje potenciálně modifikovatelný faktor pro prevenci onemocnění. Vzhledem k účinku vitaminu D na modulaci imunitních odpovědí se domníváme, že nedostatek vitaminu D u těhotných matek vede k chybnému vývoji imunitního systému u novorozenců, což je predisponuje k astmatu a alergii. Máme pozorovací údaje ze dvou nezávislých kohortových studií, že vyšší příjem vitaminu D u matek během těhotenství je nezávisle spojen s 50% snížením rizika opakujících se pískotů a astmatu u dětí ve věku 3 a 5 let. Aby však bylo možné toto doporučit jako univerzální léčbu k prevenci astmatu, je nezbytná randomizovaná, kontrolovaná klinická studie. Proto navrhujeme dvouramennou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou, randomizovanou klinickou studii vitaminu D, abychom zjistili, zda vyšší příjem vitaminu D a jeho hladiny u těhotné matky zabrání astmatu a alergii u dítěte ve věku 3 let. identifikovat těhotné ženy, které mají astma nebo alergie nebo jejichž partner má astma nebo alergie, z porodnických klinik ve třech klinických centrech účastnících se této studie. Přijmeme 870 těhotných žen během prvního trimestru těhotenství a randomizujeme je do jedné ze dvou léčebných větví 4leté klinické studie: 4000 IU vitaminu D navíc k obvyklým prenatálním vitaminům, n=435; a samotné obvyklé prenatální vitamíny, n=435. Naším primárním specifickým cílem je zjistit, zda adekvátní suplementace vitaminu D u těhotné matky souvisí se sníženým výskytem astmatu u dítěte během prvních 3 let života. Dílčí cíle studie budou zahrnovat (1) Zjistit, zda je adekvátní suplementace vitaminem D u těhotné matky spojena se sníženými sekundárními následky u dítěte (a) alergickou senzibilizací, (b) lékařskou diagnózou ekzému a (c) infekce dolních cest dýchacích během prvních 3 let života; a (2) Zjistit, zda adekvátní suplementace vitaminu D u těhotné matky je spojena se zlepšením stavu vitaminu D u matek a jejich potomků měřením hladin 25(OH)D v mateřské plazmě, pupečníkové krvi a krvi dětí při 1 a 3 roky věku a (3) zjistit, zda je dostatečná suplementace vitaminu D u těhotné matky spojena se sníženým výskytem předčasného porodu (porod <37. týden gestace), preeklampsie, gestační hypertenze a/nebo hemolytické anémie, zvýšených jaterních enzymů, Nízký počet krevních destiček (HELLP syndrom) (PB/PE) ve srovnání s obvyklou kontrolní skupinou ve VDAART.

Plán analýzy VDAART (dodatek k protokolu)

Všechny analýzy primárních a sekundárních výsledků uvedených v protokolu VDAART budou provedeny pomocí paradigmatu záměrné léčby (ITT), pokud není výslovně uvedeno.

I. Definice výsledků.

A. Astma a opakující se sípání. Primárním výsledkem studie bude stanovení diagnózy astmatu a/nebo opakujících se pískotů lékařem. Ačkoli se uznává, že astma má své kořeny v raném věku, stanovení konečné diagnózy je obtížné, dokud dítě nedosáhne vyššího věku, a onemocnění s pískoty mohou být předzvěstí diagnózy astmatu. Budeme mít tedy složenou definici primárního výsledku.

• Astma bude definováno jako zpráva rodičů o diagnóze lékaře kdykoli během prvních tří let života na základě odpovědí v dotazníku. U časových analýz bude doba výskytu astmatu určena časem první pozitivní odpovědi na dotazník.
• Opakující se pískoty budou definovány jako alespoň jedno hlášení pískotů ve třetím roce života plus jakékoli hlášení pískotů v kterémkoli z prvních dvou let života.

Vzhledem k tomu, že příznaky sípání mohou být změněny užíváním léků, proměnným věkem nástupu a dalšími proměnnými, budou do složeného výsledku zahrnuty následující:

• děti, které měly alespoň jednu epizodu sípání (během 1. 2 let života) a navíc léky na kontrolu astmatu (definované jako steroidní inhalátory nebo nebulizéry NEBO steroidní pilulky nebo tekutiny NEBO modifikátory leukotrienů) ve třetím roce
• děti, které nehlásily žádné pískoty v prvních 2 letech, ale které hlásily 2 samostatné epizody pískotů ve třetím roce NEBO užívají kontrolní léky (definované jako výše) alespoň ve 2 samostatných hlášeních ve třetím roce NEBO alespoň 1 hlášení o sípání a alespoň 1 samostatnou zprávu o užívání kontrolních léků ve třetím roce

V případě opakujících se pískotů (a dalších fenotypů pískotů) bude doba výskytu opakujících se pískotů určena časem prvního hlášení pískotů, pro analýzy doby do události. V případě, že dítě splňuje definici založenou pouze na použití kontrolní medikace, první zpráva o použití této kontrolní medikace bude použita k určení doby nástupu sípání pro analýzy doby do události.

U těchto výsledků, protože otázky byly kladeny každé 3 měsíce, a vzhledem k tomu, že se vyskytly chybějící dotazníky, budou časy událostí považovány za intervalově cenzurované.

B. Ekzém. Ekzém bude definován jako pozitivní odpověď na zprávu rodiče o diagnóze lékaře kdykoli během prvních tří let života na základě odpovědí v dotazníku.

C. Infekce dolních cest dýchacích (LRI). Infekce dolních cest dýchacích (LRI) budou definovány na základě odpovědí rodičů na dotazníky. LRI budou definovány jako rodičovská zpráva lékaře o diagnóze pneumonie, bronchiolitidy, bronchitidy nebo krupice (laryngotracheobronchitida). LRI se mohou u dítěte vyskytnout vícekrát během tříletého období. Informace o opakovaných epizodách LRI budou použity pro odhad a srovnání frekvence.

D. Celkové a specifické IgE. Celkové a specifické sérové ​​IgE budou měřeny ze vzorků pupečníkové krve a ze vzorků 3. roku od dětí. Celkový IgE bude analyzován jako kontinuální výsledek. Senzibilizace bude definována jako jakýkoli specifický IgE ≥ 0,35 IU.

II. Sekundární analýzy.

A. Analýzy založené na úrovních. Budou provedeny sekundární analýzy s použitím výchozích a následných mateřských hladin 25OHD. Budeme zkoumat vliv výchozí a následné mateřské úrovně samostatně na vývoj primárních a sekundárních výsledků ve studii. Kromě toho rozdělíme matky do kategorií na základě společné základní linie a úrovně sledování. Matky, které mají výchozí a následné hladiny ≥ 40 mg/dl, budou zařazeny do skupiny HI-HI; ti, kteří mají výchozí a následné hladiny < 40 mg/dl, budou zařazeni do skupiny LO-LO; matky, které nesplňují tyto definice, budou kategorizovány buď do skupin HI-LO nebo LO-HI na základě jejich výchozích hodnot a úrovní sledování.

B. Provedli jsme také metabolomiku u dětí ve věku 1 a 3 a nakonec ve věku 6 let. Posuzujeme souvislost s vitaminem D, astmatem a dalšími fenotypy, jako jsou potravinové alergie, IgE a funkce plic s metabolity a genetickými variantami.

C. Jako doplňkovou studii jsme odebrali vzorky stolice od matek ve 3. trimestru a vzorky od kojenců a dětí ve věku 3-6 měsíců, 1 rok a 3 roky. Sekvenujeme vzorky stolice pro mikrobiom a posoudíme účinky raného mikrobiomu na rozvoj astmatu, alergií (včetně potravinových alergií a senzibilizace), růst a vývoj a obezitu.

D. V sekundárních analýzách určíme vliv genotypu 17q21 na účinnost suplementace vitaminu D v prevenci astmatu/pískotů. Vypočítáme poměry rizik pro snížení rizika astmatu/pískotů spojeného s prenatální suplementací, stratifikované podle rs12936231. rs12936231 je funkční SNP ovlivňující expresi ORMDL3 a vzhledem k úloze ORMDL3 jako klíčového regulátoru biosyntézy sfingolipidů budeme následně zkoumat relativní množství sfingolipidů mezi těmi v rameni s intervencí vitaminu D a těmi ve skupině s placebem, stratifikováno podle 17q21 genotyp. Relativní množství se kvantifikuje normalizací plochy píku metabolitu na střední plochu píku tohoto metabolitu v rámci stejné šarže v den, kdy byl vzorek zpracován. Normalizovaná plocha píku je pak škálována jako medián a je připočteno minimum pro všechny vzorky. Tímto způsobem můžeme přímo porovnávat abundance ve vztahu k jiným vzorkům pro každý metabolit. Relativní hojnost nemá žádnou měrnou jednotku. Nakonec identifikujeme interakce mezi prenatální suplementací vitaminu D, genotypem rs12936231 a metabolismem sfingolipidů v riziku astmatu/pískotů ve věku tří let. Tuto analýzu zopakujeme v populaci COPSAC2010 (ClinicalTrials.gov Identifikátor:NCT00856947).

Plán analýzy VDAART pro rok 6

PRIMÁRNÍ ANALÝZA: Nulová hypotéza o žádném léčebném účinku bude testována v Coxově modelu proporcionálních rizik času do lékařem diagnostikovaného astmatu nebo nástupu opakujících se pískotů, upraveného pro mateřské hladiny vitamínu D zaznamenané v 10.–18. týdnu těhotenství, což umožňuje hladinu léčebné interakce a pro jakékoli další relevantní základní kovariáty (rasa, vzdělání matek a klinické centrum), za použití metod Tsiatise et al. (Stat Med. 15. října 2008; 27(23): 4658-4677), aby se maximalizovala přesnost odhadovaného účinku léčby. Hladina významnosti pro test žádného účinku léčby bude 0,05.

SEKUNDÁRNÍ ANALÝZY: Odhady účinků ze všech sekundárních analýz budou vykazovány jako bodové odhady s nominálními 95% intervaly spolehlivosti. Odhady budou odvozeny z modelů upravených pro výchozí mateřské hladiny vitamínu D, jak je uvedeno výše.

Současné aktivní astma, pozdní nástup rekurentních pískotů, alergická senzibilizace, jakákoli alergická rýma, potravinová alergie diagnostikovaná MD, potravinová alergie se symptomy, ekzém: Analýza se omezuje na jedince, kteří poskytují údaje po dosažení věku 5 let. Ztráta sledování je mezi pažemi přiměřeně vyvážená. Logistická regrese bude použita k ověření hypotézy, že léčba nemá žádný vliv na riziko současného aktivního astmatu. Budou provedeny samostatné testy, aby se zjistilo, že žádný účinek léčby na riziko pozdního nástupu rekurentních pískotů, na riziko alergické senzibilizace definované pomocí specifického IgE většího nebo rovného 0,35 IU a na riziko alergické rýmy od narození do 6 let. Podobné modely budou použity samostatně k posouzení účinku léčby na riziko ekzému, aktivního ekzému a potravinových alergií.

Infekce dolních cest dýchacích: Počet LRI za jednotku času bude modelován pomocí negativní binomické regrese s kovariátami včetně léčebného ramene.

Impulzní oscilometrie: Analýza účinku léčby na složky impulsní oscilometrie bude založena na údajích dostupných pro 6leté děti a bude používat lineární modelování s úpravou pro mateřskou výchozí hladinu vitaminu D. Sekundární analýza bude zkoumat účinek léčby na trendy v těchto opatřeních v průběhu věku 4-6. Tento test bude založen na modelování smíšených efektů.

Spirometrie: Spirometrické výsledky budou analyzovány pomocí lineárních modelů s transformacemi podle potřeby, přizpůsobením rase, věku, pohlaví a výšce. Bronchodilatační odpověď bude dichotomizována na 10 % hodnot před provokační dávkou, analyzována logistickou regresí.

Definice astmatu a/nebo opakujících se pískotů VDAART pro primární analýzu (čas do události)

Astma diagnostikované lékařem Zpráva o astmatu diagnostikovaném lékařem kdykoli během prvních 6 let života. Čas nástupu bude první zprávou o pískotech NEBO první zprávou o použití léků na astma.

Opakující se pískoty – žádná diagnóza astmatu Hlášení ošetřovatele o pískotech NEBO použití jakéhokoli léku na astma ve dvou samostatných letech během prvních 6 let. Čas nástupu bude první zprávou o pískotech NEBO první zprávou o použití léků na astma.

Analýzy VDAART 6. roku – definice sekundárních výsledků

Aktuální aktivní astma Hlášení lékařem diagnostikovaného astmatu kdykoli během prvních 6 let života, PLUS po 5. narozeninách a) hlášení o užívání jakéhokoli léku na astma dítětem (viz níže) NEBO b) hlášení o pískotech.

Opakující se pískoty ve věku 6 let – žádná diagnóza astmatu Alespoň 1 hlášení od ošetřovatele o pískotech NEBO použití jakéhokoli léku na astma před 3. narozeninami, PLUS hlášení o pískotech NEBO použití jakéhokoli léku na astma po 3. narozeninách.

Pozdní nástup Opakující se pískoty – žádná diagnóza astmatu, pískotů nebo užívání léků na astma před 3. narozeninami Zpráva o pískotech NEBO použití jakéhokoli léku na astma po 5. narozeninách PLUS buď sípání nebo užívání jakéhokoli léku na astma po 3. narozeninách, ale před 5. narozeniny (mezi 3 a 5 lety).

Celkové a specifické IgE. Celkový a specifický sérový IgE bude měřen ve vzorcích 6. roku od dětí.

1. Celkový IgE bude analyzován jako kontinuální výsledek.
2. Senzibilizace bude definována jako jakýkoli specifický IgE ≥ 0,35 IU vůči panelu alergenů.

Alergická rýma. Bude to pozitivní odpověď na otázku "Od té doby, co jsme spolu mluvili naposledy, řekl poskytovatel zdravotní péče, že [DÍTĚ] má sennou rýmu, alergickou rýmu nebo alergie týkající se očí nebo nosu?" Jakákoli pozitivní reakce od narození do věku 6 let.

Ekzém.

1. Někdy ekzém - pozitivní odpověď na "...řekl poskytovatel zdravotní péče, že [DÍTĚ] má ekzém?" kdykoliv od narození do 6 let.
2. Přetrvávající ekzém. Někdy ekzém kdykoli během 6 let plus pozitivní reakce na "svědivou vyrážku, která přicházela a odcházela, ale úplně se nezlepšila?" po 3. narozeninách.

Infekce dolních cest dýchacích (LRI). Infekce dolních cest dýchacích (LRI) budou definovány na základě odpovědí pečovatele na dotazníky. LRI budou definovány jako hlášení ošetřujícího lékaře o diagnóze pneumonie, bronchiolitidy, bronchitidy nebo krupice (laryngotracheobronchitida). LRI se mohou u dítěte vyskytnout vícekrát během šestiletého období. Informace o opakovaných epizodách LRI budou použity pro odhad a srovnání frekvence.

Alergie na jídlo.

1. Diagnóza lékaře – jakákoli pozitivní odpověď od narození do věku 6 let na otázku „Řekl poskytovatel zdravotní péče v posledním roce, že [DÍTĚ] má potravinové alergie?
2. Potravinová alergie s příznaky - Lékař-diagnostika potravinové alergie PLUS jakákoli reakce na konkrétní potraviny z mřížky.

Funkce plic.

1. Impulzní oscilometrie: R5, R20, AX, X5, R5-20 a R5-20 % Tyto proměnné budou použity jako spojité proměnné. Proměnné se měří ve věku 4, 5 a 6 let. Primární analýza bude zkoumat hodnoty ve věku 6 let a sekundární analýza bude zkoumat trajektorii (longitudinální analýza) od věku 4 do 6 let.

2. Spirometrie: pre- a po bronchodilataci FEV1, FVC, FEV1/FVC; Bronchodilatační odpověď (BDR**). Analýzy se přizpůsobí rase, věku, pohlaví a výšce.

   • Léčba astmatu: záchranná (inhalační beta-agonisté nebo systémové kortikosteroidy) nebo kontrolní medikace (monoterapie inhalačními kortikosteroidy, IKS/dlouhodobě působící beta-agonisté nebo modifikátory leukotrienů) ** Pozitivní BDR bude definována jako změna o 10 % oproti výchozí FEV1 po inhalaci albuterolu