Essai randomisé : Supplémentation maternelle en vitamine D pour prévenir l'asthme chez l'enfant (VDAART) (VDAART)

L'asthme est l'une des principales causes de morbidité chez les enfants avec 60% de tous les cas diagnostiqués avant l'âge de 3 ans. Ainsi, la recherche de facteurs pouvant conduire à la prévention de cette maladie serait d'une grande importance pour la santé publique. La carence en vitamine D est très répandue chez les femmes enceintes et représente donc un facteur potentiellement modifiable pour la prévention de la maladie. En raison de l'effet de la vitamine D dans la modulation des réponses immunitaires, nous pensons que la carence en vitamine D chez les femmes enceintes entraîne un développement défectueux du système immunitaire chez le nouveau-né, le prédisposant à l'asthme et aux allergies. Nous disposons de données d'observation provenant de deux études de cohorte de naissance indépendantes selon lesquelles des apports maternels plus élevés en vitamine D pendant la grossesse sont chacun indépendamment associés à une réduction de 50 % du risque de respiration sifflante et d'asthme récurrents chez les enfants de 3 et 5 ans. Cependant, afin de le recommander comme traitement universel pour prévenir l'asthme, un essai clinique randomisé et contrôlé est nécessaire. Par conséquent, nous proposons un essai clinique randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, sur la vitamine D, afin de déterminer si un apport et des niveaux plus élevés de vitamine D chez la mère enceinte préviendront l'asthme et les allergies chez l'enfant à l'âge de 3 ans. identifier les femmes enceintes souffrant d'asthme ou d'allergies ou dont le partenaire souffre d'asthme ou d'allergies, dans les cliniques d'obstétrique des trois centres cliniques participant à cet essai. Nous allons recruter 870 femmes enceintes au cours du premier trimestre de grossesse et les répartir au hasard dans l'un des deux bras de traitement d'un essai clinique de 4 ans : 4 000 UI de vitamine D en plus des vitamines prénatales habituelles, n = 435 ; et vitamines prénatales habituelles seules, n = 435. Notre principal objectif spécifique est de déterminer si une supplémentation adéquate en vitamine D chez la femme enceinte est associée à une réduction de l'incidence de l'asthme chez l'enfant au cours des 3 premières années de vie. Les sous-objectifs de l'étude comprendront (1) Déterminer si une supplémentation adéquate en vitamine D chez la femme enceinte est associée à des résultats secondaires réduits chez l'enfant de (a) sensibilisation allergique, (b) diagnostic d'eczéma par le médecin et (c) infections des voies respiratoires inférieures au cours des 3 premières années de vie; et (2) Déterminer si une supplémentation adéquate en vitamine D chez la femme enceinte est associée à une amélioration du statut en vitamine D chez les mères et leur progéniture grâce à la mesure des taux de 25(OH)D dans le plasma maternel, le sang du cordon ombilical et le sang des enfants à 1 an et 3 ans et (3) Déterminer si une supplémentation suffisante en vitamine D chez la femme enceinte est associée à une incidence réduite d'accouchement prématuré (naissance <37 semaines de gestation), de prééclampsie, d'hypertension gestationnelle et/ou d'anémie hémolytique, d'enzymes hépatiques élevées, Faible numération plaquettaire (syndrome HELLP) (PB/PE) par rapport à un groupe témoin de soins habituels dans le VDAART.

Plan d'analyse VDAART (Addendum au protocole)

Toutes les analyses des résultats primaires et secondaires indiqués dans le protocole VDAART seront effectuées en utilisant le paradigme de l'intention de traiter (ITT), sauf indication contraire.

I. Définition des résultats.

A. Asthme et respiration sifflante récurrente. Le principal résultat de l'essai sera l'élaboration d'un diagnostic médical d'asthme et/ou de respiration sifflante récurrente. Bien que l'on reconnaisse que l'asthme a ses racines au début de la vie, il est difficile de poser un diagnostic définitif tant que l'enfant n'est pas plus âgé, et les sifflements peuvent être des précurseurs d'un diagnostic d'asthme. Ainsi, nous aurons une définition composite pour le résultat primaire.

• L'asthme sera défini comme le rapport d'un parent sur le diagnostic du médecin à tout moment au cours des trois premières années de la vie, basé sur les réponses au questionnaire. Pour les analyses de temps jusqu'à l'événement, le moment de l'incident d'asthme sera déterminé par le moment de la première réponse positive au questionnaire.
• Une respiration sifflante récurrente sera définie comme au moins un rapport de respiration sifflante au cours de la troisième année de vie plus tout rapport de respiration sifflante au cours de l'une des deux premières années de vie.

Reconnaissant que les symptômes de respiration sifflante peuvent être modifiés par l'utilisation de médicaments, l'âge variable d'apparition et d'autres variables, les éléments suivants seront inclus dans le résultat composite :

• les enfants qui ont eu au moins un épisode de respiration sifflante (au cours des 2 premières années de vie), plus un médicament de contrôle de l'asthme (défini comme des inhalateurs ou des nébuliseurs de stéroïdes OU des pilules ou des liquides de stéroïdes OU des modificateurs de leucotriènes) au cours de la troisième année
• les enfants qui n'ont signalé aucune respiration sifflante au cours des 2 premières années, mais qui signalent 2 épisodes distincts de respiration sifflante au cours de la troisième année OU sont sous traitement de contrôle (défini comme ci-dessus) sur au moins 2 rapports distincts au cours de la troisième année OU au moins 1 rapport de respiration sifflante et au moins 1 rapport distinct d'utilisation de médicaments de contrôle au cours de la troisième année

Pour la respiration sifflante récurrente (et les autres phénotypes de respiration sifflante), le moment de l'incident de respiration sifflante récurrente sera déterminé par l'heure du premier signalement de respiration sifflante, pour les analyses de temps jusqu'à l'événement. Dans le cas où l'enfant répond à la définition basée uniquement sur l'utilisation d'un médicament de contrôle, le premier rapport d'utilisation de ce médicament de contrôle sera utilisé pour déterminer le moment d'apparition de la respiration sifflante pour les analyses de temps jusqu'à l'événement.

Pour ces critères de jugement, étant donné que les questions ont été posées tous les 3 mois et que des questionnaires manquants se sont produits, les heures des événements seront traitées comme censurées par intervalle.

B. Eczéma. L'eczéma sera défini comme une réponse positive au rapport du parent sur le diagnostic du médecin à tout moment au cours des trois premières années de la vie sur la base des réponses au questionnaire.

C. Infections des voies respiratoires inférieures (IRL). Les infections des voies respiratoires inférieures (IRL) seront définies en fonction des réponses des parents aux questionnaires. Les LRI seront définis comme un rapport parental du diagnostic d'un médecin de pneumonie, de bronchiolite, de bronchite ou de croup (laryngotrachéobronchite). Les LRI peuvent survenir plusieurs fois sur une période de trois ans chez un enfant. Les informations sur les épisodes répétés de LRI seront utilisées pour l'estimation et la comparaison des taux.

D. IgE totales et spécifiques. Les IgE sériques totales et spécifiques seront mesurées à partir d'échantillons de sang de cordon et à partir d'échantillons de l'année 3 des enfants. Les IgE totales seront analysées comme un résultat continu. La sensibilisation sera définie comme toute IgE spécifique ≥ 0,35 UI.

II. Analyses secondaires.

A. Analyses basées sur les niveaux. Des analyses secondaires utilisant les niveaux de 25OHD maternels de base et de suivi seront effectuées. Nous étudierons l'effet des niveaux maternels de base et de suivi séparément sur le développement des résultats primaires et secondaires dans l'essai. De plus, nous classerons les mères en catégories en fonction des niveaux de référence et de suivi conjoints. Les mères qui ont des niveaux de base et des niveaux de suivi ≥ 40 mg/dl seront classées dans le groupe HI-HI ; ceux qui ont des niveaux de base et des niveaux de suivi < 40 mg/dl seront classés dans le groupe LO-LO ; les mères qui ne répondent pas à ces définitions seront classées dans les groupes HI-LO ou LO-HI en fonction de leurs niveaux de référence et de suivi.

B. Nous avons également effectué une métabolomique sur les enfants à 1 et 3 ans et éventuellement à 6 ans. Nous évaluons l'association avec la vitamine D, l'asthme et d'autres phénotypes tels que les allergies alimentaires, les IgE et la fonction pulmonaire avec des métabolites et des variants génétiques.

C. Comme étude auxiliaire, nous avons recueilli des échantillons de selles des mères au 3e trimestre et des échantillons de nourrissons et d'enfants à 3-6 mois, 1 an et 3 ans. Nous séquencerons les échantillons de selles pour le microbiome, et nous évaluerons les effets du microbiome en début de vie sur le développement de l'asthme, des allergies (y compris les allergies alimentaires et la sensibilisation), la croissance et le développement, et l'obésité.

D. Dans une analyse secondaire, nous déterminerons l'effet du génotype 17q21 sur l'efficacité de la supplémentation en vitamine D dans la prévention de l'asthme/respiration sifflante. Nous calculerons les rapports de risque pour la réduction du risque d'asthme/respiration sifflante associée à la supplémentation prénatale, stratifiés par rs12936231. rs12936231 est un SNP fonctionnel influençant l'expression d'ORMDL3, et compte tenu du rôle d'ORMDL3 en tant que régulateur clé de la biosynthèse des sphingolipides, nous étudierons ensuite l'abondance relative des sphingolipides entre ceux du groupe d'intervention en vitamine D et ceux du groupe placebo, stratifiés par 17q21 génotype. L'abondance relative est quantifiée en normalisant la surface de pic d'un métabolite à la surface de pic médiane de ce métabolite dans le même lot le jour où l'échantillon a été analysé. La zone de pic normalisée est ensuite mise à l'échelle médiane et imputée avec le minimum sur tous les échantillons. De cette façon, nous pouvons comparer directement les abondances par rapport à d'autres échantillons pour chaque métabolite. L'abondance relative n'a pas d'unité de mesure. Enfin, nous identifierons les interactions entre la supplémentation prénatale en vitamine D, le génotype rs12936231 et le métabolisme des sphingolipides dans le risque d'asthme/respiration sifflante à l'âge de trois ans. Nous reproduirons cette analyse dans la population COPSAC2010 (ClinicalTrials.gov Identifiant : NCT00856947).

Plan d'analyse VDAART Année 6

ANALYSE PRIMAIRE : L'hypothèse nulle d'absence d'effet du traitement sera testée dans un modèle de risques proportionnels de Cox du temps jusqu'à ce que le médecin diagnostique un asthme ou l'apparition d'une respiration sifflante récurrente, ajusté pour les niveaux maternels de vitamine D enregistrés à 10-18 semaines de gestation, permettant un niveau par l'interaction de traitement, et pour toute autre covariable de base pertinente (race, éducation maternelle et centre clinique), en utilisant les méthodes de Tsiatis et al. (Stat Med. 15 octobre 2008 ; 27(23): 4658-4677) pour maximiser la précision de l'effet de traitement estimé. Le seuil de signification pour le test d'absence d'effet du traitement sera de 0,05.

ANALYSES SECONDAIRES : Les estimations des effets de toutes les analyses secondaires seront rapportées sous forme d'estimations ponctuelles avec des intervalles de confiance nominaux à 95 %. Les estimations seront dérivées de modèles ajustés pour les niveaux maternels de base de vitamine D, comme indiqué ci-dessus.

Asthme actif actuel, respiration sifflante récurrente d'apparition tardive, sensibilisation allergique, toute rhinite allergique, allergie alimentaire diagnostiquée par un médecin, allergie alimentaire avec symptômes, eczéma : l'analyse est limitée aux personnes qui fournissent des données après l'âge de 5 ans. La perte de suivi est raisonnablement équilibrée entre les bras. La régression logistique sera utilisée pour tester l'hypothèse selon laquelle il n'y a pas d'effet du traitement sur le risque d'asthme actif actuel. Des tests séparés seront menés pour l'absence d'effet du traitement sur le risque de respiration sifflante récurrente tardive, sur le risque de sensibilisation allergique défini à l'aide d'IgE spécifiques supérieures ou égales à 0,35 UI et sur le risque de rhinite allergique de la naissance à l'âge de 6 ans. Des modèles similaires seront utilisés séparément pour évaluer l'effet du traitement sur le risque d'eczéma, d'eczéma actif et d'allergies alimentaires.

Infections des voies respiratoires inférieures : le nombre d'IRL par unité de temps sera modélisé à l'aide d'une régression binomiale négative avec des covariables incluant le bras de traitement.

Oscillométrie impulsionnelle : l'analyse de l'effet du traitement sur les composants de l'oscillométrie impulsionnelle sera basée sur les données disponibles pour les enfants de 6 ans et utilisera une modélisation linéaire avec ajustement pour la vitamine D de base maternelle. Une analyse secondaire examinera l'effet du traitement sur les tendances de ces mesures à travers les âges. 4-6. Ce test sera basé sur une modélisation à effets mixtes.

Spirométrie : Les résultats spirométriques seront analysés à l'aide de modèles linéaires avec des transformations au besoin, en ajustant la race, l'âge, le sexe et la taille. La réponse du bronchodilatateur sera dichotomisée à 10 % des valeurs avant la provocation, analysée par régression logistique.

Définitions VDAART de l'asthme et/ou de la respiration sifflante récurrente pour l'analyse primaire (délai jusqu'à l'événement)

Asthme diagnostiqué par un médecin Déclaration d'asthme diagnostiqué par un médecin à tout moment au cours des 6 premières années de vie. L'heure d'apparition sera le premier rapport de respiration sifflante OU le premier rapport d'utilisation de médicaments contre l'asthme.

Respiration sifflante récurrente - aucun diagnostic d'asthme Signalement de respiration sifflante par le soignant OU utilisation de tout médicament contre l'asthme deux années distinctes au cours des 6 premières années. L'heure d'apparition sera le premier rapport de respiration sifflante OU le premier rapport d'utilisation de médicaments contre l'asthme.

Analyses VDAART Année 6 - Définitions des résultats secondaires

Asthme actif actuel Rapport d'asthme diagnostiqué par un médecin à tout moment au cours des 6 premières années de vie, PLUS après le 5e anniversaire a) rapport de l'utilisation par l'enfant de tout médicament contre l'asthme (voir ci-dessous) OU b) rapport de respiration sifflante.

Respiration sifflante récurrente à l'âge de 6 ans - aucun diagnostic d'asthme Au moins 1 soignant a signalé une respiration sifflante OU l'utilisation de tout médicament contre l'asthme avant le 3e anniversaire, PLUS un rapport de respiration sifflante OU l'utilisation de tout médicament contre l'asthme après le 3e anniversaire.

Apparition tardive Respiration sifflante récurrente - aucun diagnostic d'asthme, de respiration sifflante ou d'utilisation de médicaments contre l'asthme avant le 3e anniversaire Un rapport de respiration sifflante OU l'utilisation de tout médicament contre l'asthme après le 5e anniversaire PLUS une respiration sifflante ou l'utilisation de tout médicament contre l'asthme après le 3e anniversaire mais avant le 5e anniversaire (entre 3 ans et 5 ans).

IgE totales et spécifiques. Les IgE sériques totales et spécifiques seront mesurées sur des échantillons de l'année 6 des enfants.

1. Les IgE totales seront analysées comme un résultat continu.
2. La sensibilisation sera définie comme toute IgE spécifique ≥ 0,35 UI au panel d'allergènes.

Rhinite allergique. Ce sera une réponse positive à la question "Depuis la dernière fois que nous avons parlé, un fournisseur de soins de santé a-t-il dit que [l'ENFANT] a le rhume des foins, la rhinite allergique ou des allergies aux yeux ou au nez ?" Toute réponse positive de la naissance à 6 ans.

Eczéma.

1. Avez-vous déjà eu de l'eczéma – réponse positive à la question "... un professionnel de la santé a-t-il dit que [l'ENFANT] souffre d'eczéma ?" à tout moment de la naissance à 6 ans.
2. Eczéma persistant. Avez-vous déjà eu de l'eczéma à n'importe quel moment au cours des 6 années, plus une réponse positive à "une éruption cutanée avec démangeaisons qui allait et venait mais qui ne s'est pas complètement améliorée ?" après le 3e anniversaire.

Infections des voies respiratoires inférieures (IRL). Les infections des voies respiratoires inférieures (IRL) seront définies en fonction des réponses des soignants aux questionnaires. Les LRI seront définis comme un rapport du soignant sur le diagnostic d'un médecin de pneumonie, de bronchiolite, de bronchite ou de croup (laryngotrachéobronchite). Les LRI peuvent survenir plusieurs fois sur une période de six ans chez un enfant. Les informations sur les épisodes répétés de LRI seront utilisées pour l'estimation et la comparaison des taux.

Allergies alimentaires.

1. Diagnostic médical - toute réponse positive de la naissance jusqu'à l'âge de 6 ans à la question "Au cours de l'année écoulée, un professionnel de la santé a-t-il déclaré que [l'ENFANT] avait des allergies alimentaires ?
2. Allergie alimentaire avec symptômes - Diagnostic médical d'allergie alimentaire PLUS toute réaction à des aliments spécifiques de la grille.

Fonction pulmonaire.

1. Oscillométrie impulsionnelle : R5, R20, AX, X5, R5-20 et R5-20 % Ces variables seront utilisées comme variables continues. Les variables sont mesurées à 4, 5 et 6 ans. L'analyse primaire examinera les valeurs à 6 ans, et une analyse secondaire étudiera la trajectoire (analyse longitudinale) de l'âge de 4 à 6 ans.

2. Spirométrie : pré- et post-bronchodilatateur FEV1, FVC, FEV1/FVC ; Réponse bronchodilatatrice (BDR**). Les analyses seront ajustées en fonction de la race, de l'âge, du sexe et de la taille.

   • Médicaments contre l'asthme : secours (bêta-agonistes inhalés ou corticostéroïdes systémiques) ou médicament de contrôle (corticostéroïdes inhalés en monothérapie, CSI/bêta-agonistes à longue durée d'action ou modificateurs des leucotriènes) ** Un BDR positif sera défini comme un changement de 10 % par rapport au VEMS initial après inhalation d'albutérol