Gerandomiseerde studie: vitamine D-suppletie bij de moeder om astma bij kinderen te voorkomen (VDAART) (VDAART)

Astma is een van de belangrijkste oorzaken van morbiditeit bij kinderen, waarbij 60% van alle gevallen wordt gediagnosticeerd op de leeftijd van 3 jaar. Het vinden van factoren die kunnen leiden tot preventie van deze ziekte zou dus van groot belang zijn voor de volksgezondheid. Vitamine D-tekort komt veel voor bij zwangere vrouwen en vertegenwoordigt dus een potentieel beïnvloedbare factor voor de preventie van ziekte. Vanwege het effect van vitamine D op het moduleren van immuunresponsen, geloven we dat vitamine D-tekort bij zwangere moeders leidt tot een gebrekkige ontwikkeling van het immuunsysteem bij de pasgeborene, waardoor ze vatbaarder worden voor astma en allergie. We hebben observatiegegevens van twee onafhankelijke geboortecohortstudies dat een hogere inname van vitamine D door de moeder tijdens de zwangerschap elk onafhankelijk geassocieerd is met een vermindering van 50% van het risico op terugkerende piepende ademhaling en astma bij kinderen van 3 en 5 jaar oud. Om dit echter aan te bevelen als een universele behandeling om astma te voorkomen, is een gerandomiseerde, gecontroleerde klinische studie nodig. Daarom stellen we een tweearmige, dubbelblinde, placebogecontroleerde, gerandomiseerde, klinische studie van vitamine D voor om te bepalen of een hogere vitamine D-inname en -spiegels bij de zwangere moeder astma en allergie bij het kind op 3-jarige leeftijd zal voorkomen. identificeer zwangere vrouwen die astma of allergieën hebben of van wie de partner astma of allergieën heeft, van verloskundige klinieken in de drie klinische centra die aan deze studie deelnemen. We zullen 870 zwangere vrouwen rekruteren tijdens het eerste trimester van de zwangerschap en ze randomiseren in een van de twee behandelingsarmen van een 4 jaar durend klinisch onderzoek: 4000 IE vitamine D naast de gebruikelijke prenatale vitamines, n=435; en alleen de gebruikelijke prenatale vitamines, n=435. Ons primaire specifieke doel is om te bepalen of adequate vitamine D-suppletie bij de zwangere moeder geassocieerd is met een verminderde incidentie van astma bij het kind gedurende de eerste 3 levensjaren. De subdoelen van de studie omvatten (1) Vaststellen of adequate vitamine D-suppletie bij de zwangere moeder geassocieerd is met verminderde secundaire uitkomsten bij het kind van (a) allergische sensibilisatie, (b) diagnose van eczeem door de arts en (c) lagere luchtweginfecties tijdens de eerste 3 levensjaren; en (2) om te bepalen of adequate vitamine D-suppletie bij de zwangere moeder verband houdt met een verbeterde vitamine D-status bij de moeders en hun nakomelingen door meting van 25(OH)D-spiegels in maternaal plasma, navelstrengbloed en bloed van kinderen op 1 en 3 jaar oud en (3) Om te bepalen of voldoende vitamine D-suppletie bij de zwangere moeder verband houdt met een verminderde incidentie van vroeggeboorte (geboorte <37 weken zwangerschap), pre-eclampsie, zwangerschapshypertensie en/of hemolytische anemie, verhoogde leverenzymen, Laag aantal bloedplaatjes (HELLP-syndroom) (PB/PE) vergeleken met een gebruikelijke zorgcontrolegroep in VDAART.

VDAART Analyseplan (Addendum bij Protocol)

Alle analyses van primaire en secundaire uitkomsten vermeld in het VDAART-protocol zullen worden uitgevoerd met behulp van het intent-to-treat (ITT)-paradigma, tenzij specifiek vermeld.

I. Definitie van uitkomsten.

A. Astma en terugkerende piepende ademhaling. Het primaire resultaat van het onderzoek zal de ontwikkeling zijn van een doktersdiagnose van astma en/of terugkerende piepende ademhaling. Hoewel wordt erkend dat astma zijn wortels heeft in het vroege leven, is het moeilijk om een ​​definitieve diagnose te stellen totdat het kind ouder is, en piepende ademhalingsziekten kunnen voorlopers zijn van een diagnose van astma. We zullen dus een samengestelde definitie hebben voor de primaire uitkomst.

• Astma wordt gedefinieerd als het rapport van een ouder over de diagnose van een arts op enig moment gedurende de eerste drie levensjaren, op basis van de antwoorden op de vragenlijst. Voor time-to-event-analyses wordt het tijdstip van astma-incident bepaald door het tijdstip van de eerste positieve respons op de vragenlijst.
• Terugkerende piepende ademhaling wordt gedefinieerd als ten minste één melding van piepende ademhaling in het derde levensjaar plus elke melding van piepende ademhaling in een van de eerste twee levensjaren.

Erkennend dat symptomen van piepende ademhaling kunnen worden gewijzigd door medicatiegebruik, variabele aanvangsleeftijd en andere variabelen, zal het volgende worden opgenomen in de samengestelde uitkomst:

• kinderen die ten minste één episode van piepende ademhaling hebben gehad (tijdens de 1e 2 levensjaren), plus een astmacontrolemedicatie (gedefinieerd als steroïde-inhalatoren of -vernevelaars OF steroïdepillen of -vloeistoffen OF leukotrieenmodificatoren) in het derde jaar
• kinderen die geen piepende ademhaling hebben gemeld in de eerste 2 jaar, maar die 2 afzonderlijke episodes van piepende ademhaling hebben gemeld in het derde jaar OF die controlemedicatie gebruiken (gedefinieerd als hierboven) op ten minste 2 afzonderlijke rapporten in het derde jaar OF ten minste 1 melding van piepende ademhaling en minimaal 1 aparte melding controleurmedicatiegebruik in het derde jaar

Voor terugkerende piepende ademhaling (en de andere fenotypes van piepende ademhaling) wordt het tijdstip van terugkerende piepende ademhaling bepaald door het tijdstip van de eerste melding van piepende ademhaling, voor time-to-event-analyses. In het geval dat het kind uitsluitend op basis van het gebruik van controlemedicatie aan de definitie voldoet, wordt het eerste gebruiksrapport van deze controlemedicatie gebruikt om het tijdstip waarop piepende ademhaling begint te bepalen voor time-to-event-analyses.

Voor deze uitkomsten, omdat de vragen elke 3 maanden werden gesteld en gezien het ontbreken van vragenlijsten, worden gebeurtenistijden behandeld als interval-gecensureerd.

B. Eczeem. Eczeem wordt gedefinieerd als een positieve reactie op het rapport van de ouders over de diagnose van de arts op enig moment tijdens de eerste drie levensjaren op basis van de antwoorden op de vragenlijst.

C. Infecties van de onderste luchtwegen (LRI). Lagere luchtweginfecties (LRI's) zullen worden gedefinieerd op basis van antwoorden van ouders op vragenlijsten. LRI's zullen worden gedefinieerd als een ouderlijk rapport van de diagnose van een arts van longontsteking, bronchiolitis, bronchitis of kroep (laryngotracheobronchitis). LRI's kunnen meerdere keren voorkomen in een periode van drie jaar bij een kind. Informatie over herhaalde episodes van LRI zal worden gebruikt voor het schatten en vergelijken van frequenties.

D. Totaal en specifiek IgE. Totaal en specifiek serum IgE zullen worden gemeten uit navelstrengbloedmonsters en vanaf jaar 3 monsters van de kinderen. Totaal IgE zal worden geanalyseerd als een continu resultaat. Sensibilisatie wordt gedefinieerd als elk specifiek IgE ≥ 0,35 IE.

II. Secundaire analyses.

A. Analyses op basis van niveaus. Er zullen secundaire analyses worden uitgevoerd met behulp van baseline en follow-up maternale 25OHD-niveaus. We zullen het effect van baseline en follow-up maternale niveaus afzonderlijk onderzoeken op de ontwikkeling van primaire en secundaire uitkomsten in de studie. Daarnaast zullen we moeders indelen in categorieën op basis van gezamenlijke baseline- en follow-upniveaus. Moeders met uitgangswaarden en vervolgwaarden ≥ 40 mg/dl worden ingedeeld in de HI-HI-groep; degenen met uitgangswaarden en vervolgwaarden < 40 mg/dl worden ingedeeld in de LO-LO-groep; moeders die niet aan deze definities voldoen, worden gecategoriseerd in de HI-LO- of LO-HI-groepen op basis van hun baseline- en follow-upniveau.

B. We voerden ook metabolomics uit op de kinderen van 1 en 3 jaar en uiteindelijk van 6 jaar. We beoordelen de associatie met vitamine D, astma en andere fenotypes zoals voedselallergieën, IgE en longfunctie met metabolieten en genetische varianten.

C. Als aanvullend onderzoek hebben we ontlastingsmonsters verzameld van de moeders in het derde trimester, en monsters van de baby's en kinderen van 3-6 maanden, 1 jaar en 3 jaar. We zullen de ontlastingsmonsters rangschikken voor het microbioom, en we zullen de effecten van het microbioom op jonge leeftijd op de ontwikkeling van astma, allergieën (inclusief voedselallergieën en sensibilisatie), groei en ontwikkeling en obesitas beoordelen.

D. In een secundaire analyse zullen we het effect bepalen van 17q21 genotype op de werkzaamheid van vitamine D-suppletie bij de preventie van astma/piepen. We zullen risicoverhoudingen berekenen voor de vermindering van het risico op astma / piepende ademhaling geassocieerd met prenatale suppletie, gestratificeerd door rs12936231. rs12936231 is een functionele SNP die de expressie van ORMDL3 beïnvloedt, en gezien de rol van ORMDL3 als een belangrijke regulator van de biosynthese van sfingolipiden, zullen we vervolgens de relatieve overvloed aan sfingolipiden onderzoeken tussen die in de vitamine D-interventie-arm en die in de placebogroep, gestratificeerd op 17q21 genotype. Relatieve abundantie wordt gekwantificeerd door het piekoppervlak van een metaboliet te normaliseren naar het mediane piekoppervlak van die metaboliet binnen dezelfde batch op de dag waarop het monster werd genomen. Het genormaliseerde piekoppervlak wordt vervolgens mediaan geschaald en geïmputeerd met het minimum voor alle monsters. Op deze manier kunnen we de abundanties direct vergelijken met andere monsters voor elke metaboliet. Relatieve overvloed heeft geen maateenheid. Ten slotte zullen we interacties identificeren tussen prenatale vitamine D-suppletie, rs12936231-genotype en sfingolipidenmetabolisme in het risico op astma/piepen op driejarige leeftijd. We zullen deze analyse repliceren in de COPSAC2010-populatie (ClinicalTrials.gov ID: NCT00856947).

VDAART Analyseplan Jaar 6

PRIMAIRE ANALYSE: De nulhypothese van geen behandelingseffect zal worden getest in een Cox Proportional Hazards Model van de tijd tot de arts de diagnose astma of het begin van terugkerende piepende ademhaling heeft, aangepast voor maternale niveaus van vitamine D geregistreerd bij 10-18 weken zwangerschap, rekening houdend met niveau door behandelingsinteractie, en voor alle andere relevante baseline-covariaten (ras, opleiding van de moeder en klinisch centrum), met behulp van de methoden van Tsiatis et al. (Stat Med. 2008 15 oktober; 27(23): 4658-4677) om de precisie van het geschatte behandelingseffect te maximaliseren. Het significantieniveau voor de toets geen behandeleffect wordt 0,05.

SECUNDAIRE ANALYSES: Effectschattingen van alle secundaire analyses worden gerapporteerd als puntschattingen met nominale betrouwbaarheidsintervallen van 95%. Schattingen zullen worden afgeleid van modellen die zijn aangepast voor basislijnwaarden van vitamine D bij de moeder, zoals hierboven vermeld.

Huidige actieve astma, recidiverende piepende ademhaling met late aanvang, allergische sensibilisatie, allergische rhinitis, door MD gediagnosticeerde voedselallergie, voedselallergie met symptomen, eczeem: de analyse is beperkt tot personen die gegevens verstrekken na de leeftijd van 5 jaar. Lost to follow-up is redelijk evenwichtig tussen armen. Logistische regressie zal worden gebruikt om de hypothese te testen dat er geen effect is van de behandeling op het risico van huidig ​​actief astma. Er zullen afzonderlijke tests worden uitgevoerd om te controleren of de behandeling geen effect heeft op het risico van terugkerende piepende ademhaling op een later tijdstip, op het risico op allergische sensibilisatie gedefinieerd met behulp van specifiek IgE groter dan of gelijk aan 0,35 IE, en op het risico op allergische rhinitis bij de geboorte tot de leeftijd van 6 jaar. Soortgelijke modellen zullen afzonderlijk worden gebruikt om het behandelingseffect op het risico op eczeem, actief eczeem en voedselallergieën te beoordelen.

Lagere luchtweginfecties: De telling van LRI per tijdseenheid zal worden gemodelleerd met behulp van negatieve binominale regressie met covariabelen inclusief behandelingsarm.

Impulsoscillometrie: Analyse van het behandelingseffect op componenten van impulsoscillometrie zal gebaseerd zijn op gegevens die beschikbaar zijn voor 6-jarige kinderen, en zal gebruik maken van lineaire modellering met aanpassing voor moederlijke basislijn vitamine D. Een secundaire analyse zal het behandelingseffect onderzoeken op trends in deze maatregelen door de eeuwen heen 4-6. Deze test zal gebaseerd zijn op mixed effects modeling.

Spirometrie: Spirometrische resultaten zullen worden geanalyseerd met behulp van lineaire modellen met zo nodig transformaties, waarbij wordt gecorrigeerd voor ras, leeftijd, geslacht en lengte. De bronchusverwijdende respons zal worden gedichotomiseerd op 10% van de waarden vóór de provocatie, geanalyseerd met logistische regressie.

VDAART Astma en/of terugkerende piepende ademhaling Definities voor primaire analyse (Time-to-Event)

Door een arts gediagnosticeerd astma Melding van door een arts gediagnosticeerd astma op enig moment in de eerste 6 levensjaren. Het tijdstip van optreden is de eerste melding van piepende ademhaling OF de eerste melding van gebruik van astmamedicatie.

Terugkerende piepende ademhaling - geen diagnose van astma Verzorger rapporteert van piepende ademhaling OF gebruik van astmamedicatie gedurende twee afzonderlijke jaren gedurende de eerste 6 jaar. Het tijdstip van optreden is de eerste melding van piepende ademhaling OF de eerste melding van gebruik van astmamedicatie.

VDAART Jaar 6 Analyses - Definities voor secundaire uitkomsten

Actueel actief astma Rapport van door een arts gediagnosticeerd astma op enig moment in de eerste 6 levensjaren, PLUS na de 5e verjaardag a) rapport van het gebruik van astmamedicatie door een kind (zie hieronder) OF b) rapport van piepende ademhaling.

Terugkerende piepende ademhaling op de leeftijd van 6 jaar - geen diagnose van astma Ten minste 1 melding door de verzorger van piepende ademhaling OF gebruik van astmamedicatie vóór de 3e verjaardag, PLUS een melding van piepende ademhaling OF gebruik van astmamedicatie na de 3e verjaardag.

Late aanvang Terugkerende piepende ademhaling - geen diagnose van astma, piepende ademhaling of gebruik van astmamedicatie vóór de 3e verjaardag Een melding van piepende ademhaling OF gebruik van astmamedicatie na de 5e verjaardag PLUS piepende ademhaling of gebruik van astmamedicatie na de 3e verjaardag maar vóór de 5e verjaardag (tussen 3 jaar en 5 jaar).

Totaal en specifiek IgE. Totaal en specifiek serum IgE zullen worden gemeten in jaar 6 monsters van de kinderen.

1. Totaal IgE zal worden geanalyseerd als een continu resultaat.
2. Sensibilisatie wordt gedefinieerd als elk specifiek IgE ≥ 0,35 IE voor het allergenenpanel.

Allergische rhinitis. Dit zal een positief antwoord zijn op de vraag "Heeft een zorgverlener sinds de laatste keer dat we spraken gezegd dat [KIND] hooikoorts, allergische rhinitis of allergieën aan de ogen of neus heeft?" Elke positieve reactie vanaf de geboorte tot de leeftijd van 6 jaar.

Eczeem.

1. Ooit eczeem - positieve reactie op "...heeft een zorgverlener gezegd dat [KIND] eczeem heeft?" op elk moment vanaf de geboorte tot de leeftijd van 6 jaar.
2. Aanhoudend eczeem. Ooit eczeem op enig moment in de 6 jaar plus positieve reactie op "jeukende huiduitslag die kwam en ging maar niet helemaal beter werd?" na de 3e verjaardag.

Lagere luchtweginfecties (LRI). Lagere luchtweginfecties (LRI's) zullen worden gedefinieerd op basis van antwoorden van zorgverleners op vragenlijsten. LRI's worden gedefinieerd als een rapport van een zorgverlener van de diagnose van longontsteking, bronchiolitis, bronchitis of kroep (laryngotracheobronchitis) door een arts. LRI's kunnen meerdere keren voorkomen in een periode van zes jaar bij een kind. Informatie over herhaalde episodes van LRI zal worden gebruikt voor het schatten en vergelijken van frequenties.

Voedsel allergie.

1. Dokterdiagnose - elke positieve reactie vanaf de geboorte tot de leeftijd van 6 jaar op de vraag "Heeft een zorgverlener in het afgelopen jaar gezegd dat [KIND] voedselallergieën heeft?
2. Voedselallergie met symptomen - Dokter-diagnose van voedselallergie PLUS elke reactie op specifieke voedingsmiddelen van het rooster.

Longfunctie.

1. Impulsoscillometrie: R5, R20, AX, X5, R5-20 en R5-20% Deze variabelen worden gebruikt als continue variabelen. De variabelen worden gemeten op de leeftijd van 4, 5 en 6 jaar. De primaire analyse kijkt naar waarden op de leeftijd van 6 jaar en een secundaire analyse onderzoekt het traject (longitudinale analyse) vanaf de leeftijd van 4 tot en met 6 jaar.

2. Spirometrie: pre- en post-bronchodilatator FEV1, FVC, FEV1/FVC; Bronchusverwijdende respons (BDR**). Analyses worden aangepast voor ras, leeftijd, geslacht en lengte.

   • Astmamedicatie: noodmedicatie (bèta-agonisten voor inhalatie of systemische corticosteroïden) of controlemedicatie (monotherapie voor inhalatiecorticosteroïden, ICS/langwerkende bèta-agonisten of leukotrieenmodificatoren) ** Een positieve BDR wordt gedefinieerd als een verandering van 10% ten opzichte van de baseline FEV1 na inhalatie van albuterol