Randomisert prøve: Maternal D-vitamintilskudd for å forhindre astma hos barn (VDAART) (VDAART)

Astma er en av de ledende årsakene til sykelighet hos barn med 60 % av alle tilfeller diagnostisert innen 3 år. Å finne faktorer som kan føre til forebygging av denne sykdommen vil derfor være av stor betydning for folkehelsen. Vitamin D-mangel er svært utbredt blant gravide kvinner, og representerer derfor en potensielt modifiserbar faktor for forebygging av sykdom. På grunn av effekten av vitamin D i modulerende immunresponser, tror vi at vitamin D-mangel hos gravide mødre fører til defekt immunsystemutvikling hos nyfødte, og disponerer dem for astma og allergi. Vi har observasjonsdata fra to uavhengige fødselskohortstudier som viser at høyere inntak av vitamin D i løpet av svangerskapet er uavhengig assosiert med 50 % reduksjon i risiko for tilbakevendende hvesing og astma hos 3- og 5-årige barn. Men for å anbefale dette som en universell behandling for å forebygge astma, er det nødvendig med en randomisert, kontrollert, klinisk studie. Derfor foreslår vi en toarms, dobbeltblind, placebokontrollert, randomisert, klinisk studie av vitamin D, for å avgjøre om høyere vitamin D-inntak og nivåer hos den gravide moren vil forhindre astma og allergi hos barnet ved 3 års alder. identifisere gravide kvinner som har astma eller allergier eller hvis partner har astma eller allergi, fra fødselsklinikker i de tre kliniske sentrene som deltar i denne studien. Vi vil rekruttere 870 gravide kvinner i løpet av svangerskapets første trimester og randomisere dem til en av to behandlingsarmer i en 4-årig klinisk studie: 4000 IE vitamin D i tillegg til vanlige prenatale vitaminer, n=435; og vanlige prenatale vitaminer alene, n=435. Vårt primære spesifikke mål er å finne ut om tilstrekkelig vitamin D-tilskudd hos den gravide moren er assosiert med redusert forekomst av astma hos barnet i løpet av de første 3 leveårene. Undermålene til studien vil omfatte (1) Å avgjøre om tilstrekkelig vitamin D-tilskudd hos den gravide moren er assosiert med reduserte sekundære utfall hos barnet av (a) allergisk sensibilisering, (b) legens diagnose av eksem og (c) nedre luftveisinfeksjoner i løpet av de første 3 leveårene; og (2) For å bestemme om tilstrekkelig vitamin D-tilskudd hos den gravide moren er assosiert med forbedret vitamin D-status hos mødrene og deres avkom gjennom måling av 25(OH)D-nivåer i mors plasma, navlestrengsblod og barneblod ved 1 og 3 års alder og (3) For å fastslå om tilstrekkelig vitamin D-tilskudd hos den gravide moren er assosiert med redusert forekomst av prematur fødsel (fødsel <37 uker svangerskap), svangerskapsforgiftning, svangerskapshypertensjon og/eller hemolytisk anemi, forhøyede leverenzymer, Lavt antall blodplater (HELLP-syndrom) (PB/PE) sammenlignet med en vanlig kontrollgruppe i VDAART.

VDAART-analyseplan (tillegg til protokoll)

Alle analyser av primære og sekundære utfall angitt i VDAART-protokollen vil bli utført ved bruk av intent-to-treat (ITT) paradigmet, med mindre det er spesifikt angitt.

I. Definisjon av utfall.

A. Astma og tilbakevendende hvesing. Det primære resultatet av studien vil være utvikling av en leges diagnose av astma og/eller tilbakevendende hvesing. Mens astma er kjent for å ha sine røtter tidlig i livet, er det vanskelig å stille en sikker diagnose før barnet er eldre, og sykdommer i hvesing kan være forløpere til en astmadiagnose. Dermed vil vi ha en sammensatt definisjon for primærutfallet.

• Astma vil bli definert som en foreldres rapport om legens diagnose til enhver tid i løpet av de tre første leveårene, basert på svar på spørreskjemaet. For tid-til-hendelse-analyser vil tidspunktet for astmatilfelle bli bestemt av tidspunktet for første positive spørreskjemasvar.
• Tilbakevendende hvesing vil bli definert som minst én melding om hvesing i det tredje leveåret pluss enhver melding om hvesing i noen av de to første leveårene.

I erkjennelse av at symptomer på hvesing kan endres av medisinbruk, variabel debutalder og andre variabler, vil følgende bli inkludert i det sammensatte resultatet:

• barn som hadde minst en hvesende episode (i løpet av de første 2 leveårene), pluss en astmakontrollmedisin (definert som steroidinhalatorer eller forstøvere ELLER steroidpiller eller væsker ELLER leukotrienmodifikatorer) i det tredje året
• barn som ikke rapporterte hvesing i løpet av de første 2 årene, men som rapporterte 2 separate episoder med hvesing i det tredje året ELLER er på kontrollmedisin (definert som ovenfor) på minst 2 separate rapporter i det tredje året ELLER minst 1 rapport av tungpustethet og minst 1 separat rapport om kontrollmedisinbruk i det tredje året

For tilbakevendende hvesing (og de andre fenotypene av hvesing), vil tidspunktet for tilbakevendende hvesing bestemmes av tidspunktet for første melding om hvesing, for tid-til-hendelse-analyser. I tilfelle barnet oppfyller definisjonen utelukkende basert på bruk av kontrollmedisin, vil den første rapporten om bruk av denne kontrollmedisinen bli brukt til å bestemme tidspunktet for utbruddet av hvesing for tid-til-hendelse analyser.

For disse utfallene, fordi spørsmålene ble stilt hver 3. måned, og erkjenner at manglende spørreskjemaer oppstod, vil hendelsestidene bli behandlet som intervallsensurert.

B. Eksem. Eksem vil bli definert som en positiv respons på foreldres rapport om legens diagnose når som helst i løpet av de tre første leveårene basert på spørreskjemasvarene.

C. Nedre luftveisinfeksjoner (LRI). Nedre luftveisinfeksjoner (LRI) vil bli definert basert på foreldrenes svar på spørreskjemaer. LRI vil bli definert som en foreldrerapport om en leges diagnose av lungebetennelse, bronkiolitt, bronkitt eller croup (laryngotracheobronkitt). LRI kan forekomme flere ganger over en treårsperiode hos et barn. Informasjon om gjentatte episoder av LRI vil bli brukt for rateestimering og sammenligning.

D. Total og spesifikk IgE. Totalt og spesifikt serum IgE vil bli målt fra navlestrengsblodprøver, og fra år 3 prøver fra barna. Total IgE vil bli analysert som et kontinuerlig utfall. Sensibilisering vil bli definert som enhver spesifikk IgE ≥ 0,35 IE.

II. Sekundære analyser.

A. Analyser basert på nivåer. Sekundære analyser ved bruk av baseline og oppfølging av mors 25OHD-nivåer vil bli utført. Vi vil undersøke effekten av baseline og oppfølging av morsnivåer separat på utviklingen av primære og sekundære utfall i studien. I tillegg vil vi kategorisere mødre i kategorier basert på felles baseline og oppfølgingsnivåer. Mødre som har baseline-nivåer og oppfølgingsnivåer ≥ 40 mg/dl vil bli kategorisert i HI-HI-gruppen; de som har baseline-nivåer og oppfølgingsnivåer < 40 mg/dl vil bli kategorisert i LO-LO-gruppen; mødre som ikke oppfyller disse definisjonene vil bli kategorisert enten i HI-LO eller LO-HI gruppene basert på deres baseline og oppfølgingsnivåer.

B. Vi utførte også metabolomics på barna i alderen 1 og 3 og til slutt 6 år. Vi vurderer sammenhengen med vitamin D, astma og andre fenotyper som matallergier, IgE og lungefunksjon med metabolitter og genetiske varianter.

C. Som en hjelpestudie har vi samlet inn avføringsprøver fra mødrene i 3. trimester, og prøver fra spedbarn og barn ved 3-6 måneder, 1 år og 3 år. Vi vil sekvensere avføringsprøvene for mikrobiomet, og vi vil vurdere effekten av mikrobiomet i tidlig liv på utvikling av astma, allergier (inkludert matallergier og sensibilisering), vekst og utvikling, og overvekt.

D. I en sekundær analyse vil vi bestemme effekten av 17q21 genotype på effekten av vitamin D-tilskudd i forebygging av astma/wheeze. Vi vil beregne fareforhold for reduksjonen i risikoen for astma/wheeze assosiert med prenatal tilskudd, stratifisert etter rs12936231. rs12936231 er en funksjonell SNP-påvirkende uttrykk for ORMDL3, og gitt rollen til ORMDL3 som en nøkkel sfingolipidbiosynteseregulator, vil vi deretter undersøke den relative overfloden av sfingolipider mellom de i vitamin D-intervensjonsarmen og de i placebogruppen 17q21. genotype. Relativ overflod kvantifiseres ved å normalisere topparealet til en metabolitt til mediantopparealet for den metabolitten innenfor samme batch den dagen prøven ble kjørt. Det normaliserte topparealet blir deretter medianskalert og imputert med minimum på tvers av alle prøver. På denne måten kan vi direkte sammenligne forekomster i forhold til andre prøver for hver metabolitt. Relativ overflod har ingen måleenhet. Til slutt vil vi identifisere interaksjoner mellom prenatal vitamin D-tilskudd, rs12936231 genotype og sfingolipidmetabolisme i risikoen for astma/wheeze ved treårsalderen. Vi vil gjenskape denne analysen i COPSAC2010-populasjonen (ClinicalTrials.gov Identifikator: NCT00856947).

VDAART År 6 Analyseplan

PRIMÆRANALYSE: Nullhypotesen om ingen behandlingseffekt vil bli testet i en Cox Proportional Hazards-modell over tid til lege diagnostisert astma eller utbrudd av tilbakevendende hvesing, justert for mors nivåer av vitamin D registrert ved 10-18 ukers svangerskap, noe som tillater nivå med behandlingsinteraksjon, og for alle andre relevante basislinjekovariater (rase, mødreutdanning og klinisk senter), ved bruk av metodene til Tsiatis et al. (Stat Med. 2008 15. oktober; 27(23): 4658-4677) for å maksimere presisjonen av estimert behandlingseffekt. Signifikansnivået for testen av ingen behandlingseffekt vil være 0,05.

SEKUNDÆRE ANALYSER: Effektestimater fra alle sekundære analyser vil bli rapportert som punktestimat med nominelle 95 % konfidensintervall. Estimater vil bli utledet fra modeller justert for basislinjenivåer av vitamin D hos mor som nevnt ovenfor.

Aktuell aktiv astma, sent innsettende tilbakevendende hvesing, allergisk sensibilisering, eventuell allergisk rhinitt, MD-diagnostisert matallergi, matallergi med symptomer, eksem: Analysen er begrenset til individer som gir data etter 5 år. Tap til oppfølging er rimelig balansert mellom armene. Logistisk regresjon vil bli brukt for å teste hypotesen om at det ikke er effekt av behandling på risiko for nåværende aktiv astma. Separate tester vil bli utført for ingen behandlingseffekt på risiko for sent innsettende tilbakevendende hvesing, på risiko for allergisk sensibilisering definert ved bruk av spesifikt IgE større enn eller lik 0,35 IE, og på risiko for allergisk rhinitt fødsel til 6 år. Lignende modeller vil bli brukt separat for å vurdere behandlingseffekt på risiko for eksem, aktivt eksem og matallergi.

Nedre luftveisinfeksjoner: Antallet LRI per tidsenhet vil bli modellert ved bruk av negativ binomial regresjon med kovariater inkludert behandlingsarm.

Impulsoscillometri: Analyse av behandlingseffekt på impulsoscillometrikomponenter vil være basert på tilgjengelige data for 6 år gamle barn, og vil bruke lineær modellering med justering for mors baseline Vitamin D. En sekundær analyse vil undersøke behandlingseffekt på trender i disse målene gjennom aldre. 4-6. Denne testen vil være basert på modellering med blandede effekter.

Spirometri: Spirometriske utfall vil bli analysert ved hjelp av lineære modeller med transformasjoner etter behov, justering for rase, alder, kjønn og høyde. Bronkodilatatorrespons vil bli dikotomisert ved 10 % av verdiene før utfordringen, analysert med logistisk regresjon.

VDAART Definisjoner av astma og/eller tilbakevendende piping for primæranalyse (tid-til-hendelse)

Legediagnostisert astma Rapport om legediagnostisert astma når som helst i de første 6 leveårene. Tidspunktet for debut vil være den første rapporten om hvesing ELLER den første rapporten om bruk av astmamedisiner.

Tilbakevendende hvesing - ingen astmadiagnose Pleierrapport om hvesing ELLER bruk av astmamedisiner i to separate år i løpet av de første 6 årene. Tidspunktet for debut vil være den første rapporten om hvesing ELLER den første rapporten om bruk av astmamedisiner.

VDAART År 6 Analyser - Definisjoner for sekundære utfall

Gjeldende aktiv astmarapport om legediagnostisert astma når som helst i de første 6 leveårene, PLUSS etter 5-årsdagen a) rapport om barns bruk av astmamedisiner (se nedenfor) ELLER b) rapport om hvesing.

Tilbakevendende hvesing i en alder av 6 år - ingen astmadiagnose. Minst 1 omsorgspersonrapport om hvesing ELLER bruk av astmamedisiner før 3-årsdagen, PLUSS en rapport om hvesing ELLER bruk av astmamedisiner etter 3-årsdagen.

Sen debut Tilbakevendende hvesing - ingen diagnose av astma, hvesing eller bruk av astmamedisiner før 3-årsdagen En rapport om hvesing ELLER bruk av astmamedisiner etter 5-årsdagen PLUSS enten hvesing eller bruk av astmamedisiner etter 3-årsdagen, men før 5-årsdag (mellom 3 år og 5 år).

Total og spesifikk IgE. Totalt og spesifikt serum IgE vil bli målt år 6 prøver fra barna.

1. Total IgE vil bli analysert som et kontinuerlig utfall.
2. Sensibilisering vil bli definert som enhver spesifikk IgE ≥ 0,35 IE til panelet av allergener.

Allergisk rhinitt. Dette vil være et positivt svar på spørsmålet "Har en helsepersonell sagt at [BARN] har høysnue, allergisk rhinitt eller allergier som involverer øyne eller nese siden sist vi snakket sammen?" Enhver positiv respons fra fødsel til 6 år.

Eksem.

1. Noen gang eksem - positiv respons på "...har en helsepersonell sagt at [BARN] har eksem?" når som helst fra fødsel til 6 år.
2. Vedvarende eksem. Noen gang eksem i løpet av de 6 årene pluss positiv respons på "kløende utslett som kom og gikk, men som ikke ble helt bedre?" etter 3-årsdagen.

Nedre luftveisinfeksjoner (LRI). Nedre luftveisinfeksjoner (LRI) vil bli definert basert på omsorgspersonens svar på spørreskjemaer. LRIer vil bli definert som en omsorgspersonrapport om en leges diagnose av lungebetennelse, bronkiolitt, bronkitt eller krupp (laryngotracheobronkitt). LRI kan forekomme flere ganger over en seksårsperiode hos et barn. Informasjon om gjentatte episoder av LRI vil bli brukt for rateestimering og sammenligning.

Matallergier.

1. Legediagnose - enhver positiv respons fra fødsel til 6 år på spørsmålet "Har en helsepersonell sagt at [BARN] har matallergier det siste året?
2. Matallergi med symptomer - Lege-diagnose av matallergi PLUSS enhver reaksjon på spesifikke matvarer fra nettet.

Lungefunksjon.

1. Impulsoscillometri: R5, R20, AX, X5, R5-20 og R5-20% Disse variablene vil bli brukt som kontinuerlige variabler. Variablene er målt ved 4, 5 og 6 års alder. Primæranalysen vil se på verdier ved 6 års alder, og en sekundæranalyse vil undersøke banen (longitudinell analyse) fra alder 4 til 6 år.

2. Spirometri: pre- og post-bronkodilator FEV1, FVC, FEV1/FVC; Bronkodilatatorrespons (BDR**). Analyser vil justere for rase, alder, kjønn og høyde.

   • Astmamedisiner: redning (inhalerte beta-agonister eller systemiske kortikosteroider) eller kontrollmedisin (inhalerte kortikosteroider monoterapi, ICS/langtidsvirkende beta-agonister eller leukotrienmodifikatorer) ** En positiv BDR vil bli definert som en endring på 10 % fra baseline FEV1 etter inhalasjon av albuterol