Randomisierte Studie: Mütterliche Vitamin-D-Ergänzung zur Prävention von Asthma im Kindesalter (VDAART) (VDAART)

Asthma ist eine der Hauptursachen für Morbidität bei Kindern, wobei 60 % aller Fälle im Alter von 3 Jahren diagnostiziert werden. Daher wäre es von großer Bedeutung für die öffentliche Gesundheit, Faktoren zu finden, die zu einer Prävention dieser Krankheit führen können. Vitamin-D-Mangel ist bei Schwangeren weit verbreitet und stellt somit einen potenziell modifizierbaren Faktor zur Prävention von Krankheiten dar. Aufgrund der Wirkung von Vitamin D bei der Modulation von Immunantworten glauben wir, dass ein Vitamin-D-Mangel bei schwangeren Müttern zu einer fehlerhaften Entwicklung des Immunsystems beim Neugeborenen führt, was sie für Asthma und Allergien prädisponiert. Uns liegen Beobachtungsdaten aus zwei unabhängigen Geburtskohortenstudien vor, denen zufolge eine höhere Aufnahme von Vitamin D durch die Mutter während der Schwangerschaft jeweils unabhängig voneinander mit einer 50-prozentigen Verringerung des Risikos für wiederkehrende Keuchatmung und Asthma bei 3- und 5-jährigen Kindern verbunden ist. Um dies jedoch als universelle Behandlung zur Vorbeugung von Asthma zu empfehlen, ist eine randomisierte, kontrollierte klinische Studie erforderlich. Daher schlagen wir eine zweiarmige, doppelblinde, Placebo-kontrollierte, randomisierte, klinische Vitamin-D-Studie vor, um festzustellen, ob eine höhere Vitamin-D-Zufuhr und -Spiegel bei der schwangeren Mutter Asthma und Allergien beim Kind im Alter von 3 Jahren verhindern. Das werden wir Identifizierung schwangerer Frauen, die Asthma oder Allergien haben oder deren Partner Asthma oder Allergien hat, aus Geburtskliniken in den drei klinischen Zentren, die an dieser Studie teilnehmen. Wir werden 870 schwangere Frauen während des ersten Trimesters der Schwangerschaft rekrutieren und sie randomisiert einem von zwei Behandlungsarmen einer 4-jährigen klinischen Studie zuordnen: 4000 IE Vitamin D zusätzlich zu den üblichen pränatalen Vitaminen, n = 435; und übliche pränatale Vitamine allein, n=435. Unser primäres spezifisches Ziel ist es festzustellen, ob eine angemessene Vitamin-D-Supplementierung bei der schwangeren Mutter mit einer verringerten Inzidenz von Asthma beim Kind während der ersten 3 Lebensjahre verbunden ist. Zu den Teilzielen der Studie gehören (1) die Feststellung, ob eine angemessene Vitamin-D-Supplementierung bei der schwangeren Mutter mit reduzierten sekundären Folgen beim Kind von (a) allergischer Sensibilisierung, (b) ärztlicher Diagnose eines Ekzems und (c) verbunden ist. Infektionen der unteren Atemwege während der ersten 3 Lebensjahre; und (2) Bestimmung, ob eine adäquate Vitamin-D-Ergänzung bei der schwangeren Mutter mit einem verbesserten Vitamin-D-Status bei den Müttern und ihren Nachkommen verbunden ist, durch Messung der 25(OH)D-Spiegel in mütterlichem Plasma, Nabelschnurblut und Kinderblut bei 1 und 3 Jahre alt und (3) Um zu bestimmen, ob eine ausreichende Vitamin-D-Ergänzung bei der schwangeren Mutter mit einer verringerten Inzidenz von Frühgeburten (Geburt <37 Schwangerschaftswoche), Präeklampsie, Schwangerschaftshypertonie und/oder hämolytischer Anämie verbunden ist, erhöhte Leberenzyme, Niedrige Thrombozytenzahl (HELLP-Syndrom) (PB/PE) im Vergleich zu einer Kontrollgruppe mit üblicher Versorgung in VDAART.

VDAART Analyseplan (Nachtrag zum Protokoll)

Alle im VDAART-Protokoll angegebenen Analysen der primären und sekundären Ergebnisse werden unter Verwendung des Intent-to-treat (ITT)-Paradigmas durchgeführt, sofern nicht ausdrücklich anders angegeben.

I. Definition der Ergebnisse.

A. Asthma und wiederkehrendes Keuchen. Das primäre Ergebnis der Studie wird die Entwicklung einer ärztlichen Diagnose von Asthma und/oder rezidivierendem Keuchen sein. Obwohl anerkannt ist, dass Asthma seine Wurzeln im frühen Leben hat, ist es schwierig, eine eindeutige Diagnose zu stellen, bis das Kind älter ist, und Keucherkrankungen können Vorboten einer Asthmadiagnose sein. Somit haben wir eine zusammengesetzte Definition für das primäre Ergebnis.

• Asthma wird definiert als der Bericht eines Elternteils über die Diagnose eines Arztes zu irgendeinem Zeitpunkt während der ersten drei Lebensjahre, basierend auf den Antworten des Fragebogens. Für Time-to-Event-Analysen wird der Zeitpunkt des Auftretens von Asthma durch den Zeitpunkt der ersten positiven Antwort auf den Fragebogen bestimmt.
• Rezidivierendes Keuchen wird definiert als mindestens ein Keuchen im dritten Lebensjahr plus Keuchen in einem der ersten beiden Lebensjahre.

In Anbetracht dessen, dass Keuchsymptome durch die Einnahme von Medikamenten, das unterschiedliche Alter des Auftretens und andere Variablen modifiziert werden können, wird Folgendes in das zusammengesetzte Ergebnis aufgenommen:

• Kinder, die mindestens eine keuchende Episode (während der 1. 2 Lebensjahre) hatten, plus ein Medikament zur Asthmakontrolle (definiert als Steroidinhalatoren oder -vernebler ODER Steroidpillen oder -flüssigkeiten ODER Leukotrien-Modifikatoren) im dritten Jahr
• Kinder, die in den ersten 2 Jahren kein pfeifendes Atmen berichteten, aber im dritten Jahr 2 separate Episoden von pfeifendem Atemgeräusch berichteten ODER bei mindestens 2 separaten Berichten im dritten Jahr ODER bei mindestens 1 Bericht eine Kontrollmedikation (wie oben definiert) einnehmen Keuchen und mindestens 1 separater Bericht über die Verwendung von Kontrollmedikamenten im dritten Jahr

Für rezidivierendes Keuchen (und die anderen Phänotypen des Keuchens) wird der Zeitpunkt des auftretenden wiederkehrenden Keuchens durch den Zeitpunkt der ersten Meldung des Keuchens für Time-to-Event-Analysen bestimmt. Für den Fall, dass das Kind die Definition erfüllt, die ausschließlich auf der Verwendung eines Kontrollmedikaments basiert, wird der erste Bericht über die Verwendung dieses Kontrollmedikaments verwendet, um den Zeitpunkt des Einsetzens von Giemen für Time-to-Event-Analysen zu bestimmen.

Da die Fragen alle 3 Monate gestellt wurden und erkannt wurde, dass fehlende Fragebögen auftraten, werden die Ereigniszeiten für diese Ergebnisse als intervallzensiert behandelt.

B. Ekzem. Ekzem wird definiert als eine positive Reaktion auf den Bericht der Eltern oder die ärztliche Diagnose zu irgendeinem Zeitpunkt während der ersten drei Lebensjahre, basierend auf den Antworten des Fragebogens.

C. Infektionen der unteren Atemwege (LRI). Infektionen der unteren Atemwege (LRIs) werden basierend auf den Antworten der Eltern auf Fragebögen definiert. LRIs werden als Elternbericht einer ärztlichen Diagnose einer Lungenentzündung, Bronchiolitis, Bronchitis oder Krupp (Laryngotracheobronchitis) definiert. LRIs können bei einem Kind über einen Zeitraum von drei Jahren mehrfach auftreten. Informationen über wiederholte LRI-Episoden werden zur Ratenschätzung und zum Vergleich verwendet.

D. Gesamt- und spezifisches IgE. Gesamt- und spezifisches Serum-IgE werden aus Nabelschnurblutproben und aus den Proben der Kinder aus dem 3. Jahr gemessen. Gesamt-IgE wird als kontinuierliches Ergebnis analysiert. Als Sensibilisierung gilt jedes spezifische IgE ≥ 0,35 IE.

II. Sekundäranalysen.

A. Analysen basierend auf Ebenen. Es werden Sekundäranalysen unter Verwendung von Baseline- und Follow-up-Mutter-25OHD-Werten durchgeführt. Wir werden die Wirkung der mütterlichen Baseline- und Follow-up-Spiegel getrennt auf die Entwicklung der primären und sekundären Ergebnisse in der Studie untersuchen. Darüber hinaus werden wir Mütter basierend auf gemeinsamen Baseline- und Follow-up-Levels in Kategorien einteilen. Mütter mit Ausgangswerten und Folgewerten von ≥ 40 mg/dl werden in die HI-HI-Gruppe eingeordnet; diejenigen, die Baseline-Level und Follow-up-Level von < 40 mg/dl haben, werden in die LO-LO-Gruppe kategorisiert; Mütter, die diese Definitionen nicht erfüllen, werden entweder in die HI-LO- oder LO-HI-Gruppen eingeordnet, basierend auf ihren Ausgangs- und Follow-up-Werten.

B. Wir haben auch Metabolomics bei den Kindern im Alter von 1 und 3 und schließlich im Alter von 6 Jahren durchgeführt. Wir untersuchen die Assoziation mit Vitamin D, Asthma und anderen Phänotypen wie Nahrungsmittelallergien, IgE und Lungenfunktion mit Metaboliten und genetischen Varianten.

C. Als ergänzende Studie haben wir Stuhlproben von den Müttern im 3. Trimester und Proben von Säuglingen und Kindern im Alter von 3-6 Monaten, 1 Jahr und 3 Jahren gesammelt. Wir werden die Stuhlproben für das Mikrobiom sequenzieren und die Auswirkungen des Mikrobioms im frühen Leben auf die Entwicklung von Asthma, Allergien (einschließlich Lebensmittelallergien und -sensibilisierung), Wachstum und Entwicklung sowie Fettleibigkeit bewerten.

D. In einer sekundären Analyse werden wir die Wirkung des 17q21-Genotyps auf die Wirksamkeit einer Vitamin-D-Ergänzung bei der Prävention von Asthma/Giemen bestimmen. Wir werden Hazard Ratios für die Verringerung des Asthma-/Keuchatmungsrisikos im Zusammenhang mit pränataler Nahrungsergänzung berechnen, stratifiziert nach rs12936231. rs12936231 ist ein funktioneller SNP, der die Expression von ORMDL3 beeinflusst, und angesichts der Rolle von ORMDL3 als Schlüsselregulator der Sphingolipid-Biosynthese werden wir anschließend die relative Häufigkeit von Sphingolipiden zwischen denen im Vitamin-D-Interventionsarm und denen in der Placebo-Gruppe untersuchen, stratifiziert nach 17q21 Genotyp. Die relative Häufigkeit wird quantifiziert, indem die Peakfläche eines Metaboliten auf die mittlere Peakfläche dieses Metaboliten innerhalb derselben Charge an dem Tag, an dem die Probe analysiert wurde, normalisiert wird. Die normalisierte Peakfläche wird dann medianskaliert und mit dem Minimum über alle Proben imputiert. Auf diese Weise können wir für jeden Metaboliten die Häufigkeiten im Vergleich zu anderen Proben direkt vergleichen. Die relative Fülle hat keine Maßeinheit. Schließlich werden wir Wechselwirkungen zwischen pränataler Vitamin-D-Supplementierung, rs12936231-Genotyp und Sphingolipidstoffwechsel beim Asthma-/Keuchatmungsrisiko im Alter von drei Jahren identifizieren. Wir werden diese Analyse in der COPSAC2010-Population replizieren (ClinicalTrials.gov Kennung: NCT00856947).

VDAART Jahr 6 Analyseplan

PRIMÄRE ANALYSE: Die Nullhypothese „kein Behandlungseffekt“ wird in einem Cox-Proportional-Hazards-Modell der Zeit bis zum ärztlich diagnostizierten Asthma oder dem Einsetzen von rezidivierendem Keuchen getestet, angepasst an die mütterlichen Vitamin-D-Spiegel, die in der 10. bis 18. Schwangerschaftswoche aufgezeichnet wurden, wobei Level by berücksichtigt wird Behandlungsinteraktion und für alle anderen relevanten Baseline-Kovariaten (Rasse, mütterliche Ausbildung und klinisches Zentrum) unter Verwendung der Methoden von Tsiatis et al. (Stat. Med. 15. Oktober 2008; 27(23): 4658–4677), um die Genauigkeit des geschätzten Behandlungseffekts zu maximieren. Das Signifikanzniveau für den Test auf keinen Behandlungseffekt beträgt 0,05.

SEKUNDÄRANALYSEN: Effektschätzungen aus allen Sekundäranalysen werden als Punktschätzungen mit nominellen 95 %-Konfidenzintervallen angegeben. Die Schätzungen werden von Modellen abgeleitet, die wie oben erwähnt um die mütterlichen Ausgangsspiegel von Vitamin D angepasst wurden.

Aktuelles aktives Asthma, spät einsetzendes rezidivierendes Giemen, allergische Sensibilisierung, jede allergische Rhinitis, MD-diagnostizierte Nahrungsmittelallergie, Nahrungsmittelallergie mit Symptomen, Ekzem: Die Analyse ist auf Personen beschränkt, die Daten nach dem 5. Die logistische Regression wird verwendet, um die Hypothese zu testen, dass es keine Wirkung der Behandlung auf das Risiko eines aktuellen aktiven Asthmas gibt. Getrennte Tests werden durchgeführt, wenn keine Auswirkungen der Behandlung auf das Risiko eines spät einsetzenden wiederkehrenden Keuchens, auf das Risiko einer allergischen Sensibilisierung, definiert unter Verwendung von spezifischem IgE größer oder gleich 0,35 IE, und auf das Risiko einer allergischen Rhinitis bei der Geburt bis zum Alter von 6 Jahren. Ähnliche Modelle werden separat verwendet, um die Wirkung der Behandlung auf das Risiko von Ekzemen, aktiven Ekzemen und Nahrungsmittelallergien zu bewerten.

Infektionen der unteren Atemwege: Die Anzahl der LRI pro Zeiteinheit wird unter Verwendung einer negativen binomialen Regression mit Kovariaten einschließlich des Behandlungsarms modelliert.

Impulsoszillometrie: Die Analyse der Behandlungswirkung auf Komponenten der Impulsoszillometrie basiert auf Daten, die für 6-jährige Kinder verfügbar sind, und verwendet eine lineare Modellierung mit Anpassung an den Vitamin-D-Ausgangswert der Mutter. Eine Sekundäranalyse untersucht die Behandlungswirkung auf Trends bei diesen Messwerten im Laufe des Alters 4-6. Dieser Test basiert auf der Modellierung mit gemischten Effekten.

Spirometrie: Die spirometrischen Ergebnisse werden mithilfe linearer Modelle mit Transformationen nach Bedarf analysiert, wobei Rasse, Alter, Geschlecht und Größe angepasst werden. Die Reaktion des Bronchodilatators wird dichotomisiert bei 10 % der Werte vor der Belastung, analysiert mit logistischer Regression.

VDAART-Definitionen für Asthma und/oder rezidivierendes Giemen für die Primäranalyse (Time-to-Event)

Ärztlich diagnostiziertes Asthma Meldung von ärztlich diagnostiziertem Asthma zu irgendeinem Zeitpunkt in den ersten 6 Lebensjahren. Der Zeitpunkt des Auftretens ist der erste Bericht über Keuchen ODER der erste Bericht über die Anwendung von Asthmamedikamenten.

Wiederkehrendes pfeifendes Atmen – keine Asthmadiagnose Bericht der Pflegekraft über pfeifendes Atmen ODER Verwendung von Asthmamedikamenten in zwei verschiedenen Jahren in den ersten 6 Jahren. Der Zeitpunkt des Auftretens ist der erste Bericht über Keuchen ODER der erste Bericht über die Anwendung von Asthmamedikamenten.

VDAART Jahr 6 Analysen - Definitionen für sekundäre Ergebnisse

Aktuelles aktives Asthma Bericht über ärztlich diagnostiziertes Asthma zu einem beliebigen Zeitpunkt in den ersten 6 Lebensjahren, PLUS nach dem 5. Geburtstag a) Bericht über die Einnahme von Asthmamedikamenten durch das Kind (siehe unten) ODER b) Bericht über Keuchen.

Wiederkehrendes Keuchen im Alter von 6 Jahren – keine Diagnose von Asthma Mindestens 1 Bericht einer Pflegekraft über Keuchen ODER Verwendung von Asthmamedikamenten vor dem 3. Geburtstag, PLUS Bericht über Keuchen ODER Verwendung von Asthmamedikamenten nach dem 3. Geburtstag.

Spätes Auftreten Wiederkehrendes Keuchen – keine Diagnose von Asthma, Keuchen oder Einnahme von Asthmamedikamenten vor dem 3. Geburtstag. Ein Bericht über Keuchen ODER Verwendung von Asthmamedikamenten nach dem 5 5. Geburtstag (zwischen 3 und 5 Jahren).

Gesamt- und spezifisches IgE. Gesamt- und spezifisches Serum-IgE werden in den Proben der Kinder aus dem 6. Jahr gemessen.

1. Gesamt-IgE wird als kontinuierliches Ergebnis analysiert.
2. Als Sensibilisierung wird jedes spezifische IgE ≥ 0,35 IE gegenüber dem Allergenpanel definiert.

Allergischer Schnupfen. Dies ist eine positive Antwort auf die Frage „Hat ein Gesundheitsdienstleister seit unserem letzten Gespräch gesagt, dass [KIND] Heuschnupfen, allergische Rhinitis oder Allergien hat, die die Augen oder die Nase betreffen?“ Jede positive Reaktion von der Geburt bis zum Alter von 6 Jahren.

Ekzem.

1. Schon mal Ekzem – positive Antwort auf „… hat ein Gesundheitsdienstleister gesagt, dass [KIND] Ekzeme hat?“ jederzeit von der Geburt bis zum 6.
2. Anhaltendes Ekzem. Jemals Ekzem zu irgendeiner Zeit in den 6 Jahren plus positive Reaktion auf "juckender Ausschlag, der kam und ging, aber nicht vollständig besser wurde?" nach dem 3. Geburtstag.

Infektionen der unteren Atemwege (LRI). Infektionen der unteren Atemwege (LRIs) werden basierend auf den Antworten der Pflegekräfte auf Fragebögen definiert. LRIs werden definiert als ein Pflegebericht einer ärztlichen Diagnose einer Lungenentzündung, Bronchiolitis, Bronchitis oder Krupp (Laryngotracheobronchitis). LRIs können bei einem Kind über einen Zeitraum von sechs Jahren mehrfach auftreten. Informationen über wiederholte LRI-Episoden werden zur Ratenschätzung und zum Vergleich verwendet.

Essensallergien.

1. Ärztliche Diagnose – jede positive Antwort von der Geburt bis zum Alter von 6 Jahren auf die Frage „Hat ein Gesundheitsdienstleister im letzten Jahr gesagt, dass [KIND] Nahrungsmittelallergien hat?
2. Lebensmittelallergie mit Symptomen - Ärztliche Diagnose einer Lebensmittelallergie PLUS etwaiger Reaktionen auf bestimmte Lebensmittel aus dem Netz.

Lungenfunktion.

1. Impulsoszillometrie: R5, R20, AX, X5, R5-20 und R5-20 % Diese Variablen werden als kontinuierliche Variablen verwendet. Die Variablen werden im Alter von 4, 5 und 6 Jahren gemessen. Die Primäranalyse betrachtet die Werte im Alter von 6 Jahren, und eine Sekundäranalyse untersucht den Verlauf (Längsschnittanalyse) im Alter von 4 bis 6 Jahren.

2. Spirometrie: Prä- und Postbronchodilatator FEV1, FVC, FEV1/FVC; Bronchodilatator-Reaktion (BDR**). Die Analysen werden für Rasse, Alter, Geschlecht und Größe angepasst.

   • Asthmamedikation: Notfallmedikation (inhalative Beta-Agonisten oder systemische Kortikosteroide) oder Kontrollmedikation (inhalative Kortikosteroid-Monotherapie, ICS/langwirksame Beta-Agonisten oder Leukotrien-Modifikatoren) ** Eine positive BDR wird als eine Veränderung von 10 % gegenüber der definiert Baseline-FEV1 nach Inhalation von Albuterol