Ensayo aleatorizado: suplementos de vitamina D materna para prevenir el asma infantil (VDAART) (VDAART)

El asma es una de las principales causas de morbilidad en niños con un 60% de todos los casos diagnosticados antes de los 3 años. Por lo tanto, encontrar factores que puedan conducir a la prevención de esta enfermedad sería de gran importancia para la salud pública. La deficiencia de vitamina D es muy prevalente entre las mujeres embarazadas y, por lo tanto, representa un factor potencialmente modificable para la prevención de la enfermedad. Debido al efecto de la vitamina D en la modulación de las respuestas inmunitarias, creemos que la deficiencia de vitamina D en las madres embarazadas provoca un desarrollo defectuoso del sistema inmunitario en el recién nacido, predisponiéndolo al asma y la alergia. Tenemos datos observacionales de dos estudios independientes de cohortes de nacimiento que indican que las ingestas maternas más altas de vitamina D durante el embarazo se asocian de forma independiente con una reducción del 50 % en el riesgo de sibilancias recurrentes y asma en niños de 3 y 5 años. Sin embargo, para recomendarlo como un tratamiento universal para prevenir el asma, es necesario un ensayo clínico aleatorizado y controlado. Por lo tanto, proponemos un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de dos brazos, de vitamina D, para determinar si una mayor ingesta y niveles de vitamina D en la madre embarazada prevendrán el asma y la alergia en el niño a la edad de 3 años. identificar a las mujeres embarazadas que tienen asma o alergias o cuya pareja tiene asma o alergias, de las clínicas obstétricas de los tres centros clínicos que participan en este ensayo. Reclutaremos a 870 mujeres embarazadas durante el primer trimestre del embarazo y las asignaremos al azar a uno de los dos brazos de tratamiento de un ensayo clínico de 4 años: 4000 UI de vitamina D además de las vitaminas prenatales habituales, n=435; y vitaminas prenatales habituales solas, n=435. Nuestro principal objetivo específico es determinar si la suplementación adecuada de vitamina D en la madre embarazada se asocia con una menor incidencia de asma en el niño durante los primeros 3 años de vida. Los sub-objetivos del estudio incluirán (1) Determinar si la suplementación adecuada de vitamina D en la madre embarazada se asocia con resultados secundarios reducidos en el niño de (a) sensibilización alérgica, (b) diagnóstico médico de eczema y (c) infecciones del tracto respiratorio inferior durante los primeros 3 años de vida; y (2) Determinar si la suplementación adecuada de vitamina D en la madre embarazada está asociada con un mejor estado de vitamina D en las madres y sus hijos mediante la medición de los niveles de 25(OH)D en el plasma materno, la sangre del cordón umbilical y la sangre de los niños a los 1 y 2 meses. 3 años de edad y (3) Determinar si la suplementación suficiente de vitamina D en la madre embarazada se asocia con una incidencia reducida de parto prematuro (nacimiento <37 semanas de gestación), preeclampsia, hipertensión gestacional y/o anemia hemolítica, enzimas hepáticas elevadas, Recuento bajo de plaquetas (síndrome HELLP) (PB/PE) en comparación con un grupo de control de atención habitual en VDAART.

Plan de análisis VDAART (Anexo al protocolo)

Todos los análisis de los resultados primarios y secundarios establecidos en el Protocolo VDAART se realizarán utilizando el paradigma de intención de tratar (ITT), a menos que se indique específicamente.

I. Definición de resultados.

A. Asma y sibilancias recurrentes. El resultado principal del ensayo será el desarrollo de un diagnóstico médico de asma y/o sibilancias recurrentes. Si bien se reconoce que el asma tiene sus raíces en los primeros años de vida, es difícil hacer un diagnóstico definitivo hasta que el niño es mayor, y las enfermedades con sibilancias pueden ser precursoras de un diagnóstico de asma. Por lo tanto, tendremos una definición compuesta para el resultado primario.

• El asma se definirá como el informe de los padres sobre el diagnóstico del médico en cualquier momento durante los primeros tres años de vida, según las respuestas al cuestionario. Para los análisis de tiempo hasta el evento, el momento del asma incidente estará determinado por el momento de la primera respuesta positiva al cuestionario.
• Las sibilancias recurrentes se definirán como al menos un informe de sibilancias en el tercer año de vida más cualquier informe de sibilancias en cualquiera de los primeros dos años de vida.

Reconociendo que los síntomas de sibilancias pueden modificarse por el uso de medicamentos, la edad variable de inicio y otras variables, se incluirá lo siguiente en el resultado compuesto:

• niños que tuvieron al menos un episodio de sibilancias (durante los 2 primeros años de vida), más un medicamento para controlar el asma (definido como inhaladores o nebulizadores de esteroides O píldoras o líquidos de esteroides O modificadores de leucotrienos) en el tercer año
• niños que no reportaron sibilancias en los primeros 2 años pero que reportaron 2 episodios separados de sibilancias en el tercer año O están bajo medicación de control (definida como se indicó anteriormente) en al menos 2 informes separados en el tercer año O al menos 1 informe de sibilancias y al menos 1 informe separado de uso de medicación de control en el tercer año

Para las sibilancias recurrentes (y los otros fenotipos de sibilancias), el momento del incidente de sibilancias recurrentes estará determinado por el momento del primer informe de sibilancias, para los análisis de tiempo hasta el evento. En caso de que el niño cumpla con la definición basada únicamente en el uso de un medicamento de control, el primer informe de uso de este medicamento de control se utilizará para determinar el momento de aparición de las sibilancias para los análisis de tiempo hasta el evento.

Para estos resultados, debido a que las preguntas se realizaron cada 3 meses, y reconociendo que ocurrieron cuestionarios faltantes, los tiempos de los eventos se tratarán como censurados por intervalos.

B. Eccema. El eccema se definirá como una respuesta positiva al informe de los padres sobre el diagnóstico del médico en cualquier momento durante los primeros tres años de vida según las respuestas del cuestionario.

C. Infecciones del tracto respiratorio inferior (LRI). Las infecciones del tracto respiratorio inferior (IRL) se definirán en función de las respuestas de los padres a los cuestionarios. Las LRI se definirán como un informe de los padres sobre el diagnóstico médico de neumonía, bronquiolitis, bronquitis o crup (laringotraqueobronquitis). Las LRI pueden ocurrir varias veces durante un período de tres años en un niño. La información sobre episodios repetidos de LRI se empleará para la estimación y comparación de tasas.

D. IgE total y específica. La IgE sérica total y específica se medirá a partir de muestras de sangre del cordón umbilical y de muestras de los niños del tercer año. La IgE total se analizará como un resultado continuo. La sensibilización se definirá como cualquier IgE específica ≥ 0,35 UI.

II. Análisis secundarios.

A. Análisis basados ​​en niveles. Se realizarán análisis secundarios utilizando los niveles de 25OHD maternos de referencia y de seguimiento. Investigaremos el efecto de los niveles maternos iniciales y de seguimiento por separado en el desarrollo de los resultados primarios y secundarios en el ensayo. Además, clasificaremos a las madres en categorías según los niveles de referencia y de seguimiento conjuntos. Las madres que tengan niveles basales y de seguimiento ≥ 40 mg/dl se clasificarán en el grupo HI-HI; aquellos que tengan niveles basales y de seguimiento < 40 mg/dl serán categorizados en el grupo LO-LO; las madres que no cumplan con estas definiciones se clasificarán en los grupos HI-LO o LO-HI según sus niveles de referencia y de seguimiento.

B. También realizamos metabolómica en los niños de 1 y 3 años y, finalmente, de 6 años. Estamos evaluando la asociación con vitamina D, asma y otros fenotipos como alergias alimentarias, IgE y función pulmonar con metabolitos y variantes genéticas.

C. Como estudio auxiliar, hemos recolectado muestras de heces de las madres en el tercer trimestre y muestras de bebés y niños de 3 a 6 meses, 1 año y 3 años. Secuenciaremos las muestras de heces para el microbioma y evaluaremos los efectos del microbioma de vida temprana en el desarrollo de asma, alergias (incluidas alergias alimentarias y sensibilización), crecimiento y desarrollo y obesidad.

D. En un análisis secundario, determinaremos el efecto del genotipo 17q21 sobre la eficacia de la suplementación con vitamina D en la prevención del asma/sibilancias. Calcularemos los cocientes de riesgos instantáneos para la reducción del riesgo de asma/sibilancias asociados con la suplementación prenatal, estratificados por rs12936231. rs12936231 es un SNP funcional que influye en la expresión de ORMDL3 y, dado el papel de ORMDL3 como regulador clave de la biosíntesis de esfingolípidos, investigaremos posteriormente la abundancia relativa de esfingolípidos entre los del grupo de intervención con vitamina D y los del grupo placebo, estratificados por 17q21 genotipo. La abundancia relativa se cuantifica normalizando el área del pico de un metabolito al área mediana del pico de ese metabolito dentro del mismo lote el día en que se analizó la muestra. Luego, el área del pico normalizada se escala con la mediana y se imputa con el mínimo en todas las muestras. De esta forma, podemos comparar directamente las abundancias relativas a otras muestras para cada metabolito. La abundancia relativa no tiene unidad de medida. Finalmente, identificaremos las interacciones entre la suplementación prenatal con vitamina D, el genotipo rs12936231 y el metabolismo de los esfingolípidos en el riesgo de asma/sibilancias a los tres años. Reproduciremos este análisis en la población COPSAC2010 (ClinicalTrials.gov Identificador:NCT00856947).

Plan de análisis del año 6 de VDAART

ANÁLISIS PRIMARIO: La hipótesis nula de ningún efecto del tratamiento se probará en un modelo de riesgos proporcionales de Cox de tiempo hasta que el médico diagnostique asma o aparición de sibilancias recurrentes, ajustado para los niveles maternos de vitamina D registrados a las 10-18 semanas de gestación, teniendo en cuenta el nivel por interacción del tratamiento, y para cualquier otra covariable inicial relevante (raza, educación materna y centro clínico), utilizando los métodos de Tsiatis et al. (Estad. Med. 2008 15 de octubre; 27(23): 4658-4677) para maximizar la precisión del efecto del tratamiento estimado. El nivel de significancia para la prueba de no efecto del tratamiento será de 0,05.

ANÁLISIS SECUNDARIOS: Las estimaciones del efecto de todos los análisis secundarios se informarán como estimaciones puntuales con intervalos de confianza nominales del 95 %. Las estimaciones se derivarán de modelos ajustados para los niveles maternos de referencia de vitamina D, como se indicó anteriormente.

Asma activa actual, sibilancias recurrentes de aparición tardía, sensibilización alérgica, cualquier rinitis alérgica, alergia alimentaria diagnosticada por un médico, alergia alimentaria con síntomas, eccema: el análisis se limita a las personas que proporcionan datos después de los 5 años. Las pérdidas durante el seguimiento están razonablemente equilibradas entre los brazos. Se utilizará la regresión logística para probar la hipótesis de que el tratamiento no tiene efecto sobre el riesgo de asma activa actual. Se realizarán pruebas separadas para determinar si el tratamiento no tiene efecto sobre el riesgo de sibilancias recurrentes de aparición tardía, sobre el riesgo de sensibilización alérgica definida usando IgE específica mayor o igual a 0,35 UI y sobre el riesgo de rinitis alérgica desde el nacimiento hasta los 6 años. Se utilizarán modelos similares por separado para evaluar el efecto del tratamiento sobre el riesgo de eccema, eccema activo y alergias alimentarias.

Infecciones de las vías respiratorias inferiores: el recuento de LRI por unidad de tiempo se modelará mediante una regresión binomial negativa con covariables que incluyen el brazo de tratamiento.

Oscilometría de impulso: El análisis del efecto del tratamiento en los componentes de la oscilometría de impulso se basará en los datos disponibles para niños de 6 años y utilizará modelos lineales con ajustes para la vitamina D inicial materna. Un análisis secundario examinará el efecto del tratamiento en las tendencias de estas medidas a través de las edades. 4-6. Esta prueba se basará en el modelado de efectos mixtos.

Espirometría: los resultados de la espirometría se analizarán utilizando modelos lineales con transformaciones según sea necesario, ajustando por raza, edad, sexo y altura. La respuesta broncodilatadora se dicotomizará al 10% de los valores previos al desafío, analizados con regresión logística.

Definiciones VDAART de asma y/o sibilancias recurrentes para el análisis primario (tiempo hasta el evento)

Asma diagnosticada por un médico Informe de asma diagnosticada por un médico en cualquier momento durante los primeros 6 años de vida. El momento de inicio será el primer informe de sibilancias O el primer informe de uso de medicamentos para el asma.

Sibilancias recurrentes: sin diagnóstico de asma Informe del cuidador sobre sibilancias O uso de cualquier medicamento para el asma en dos años separados durante los primeros 6 años. El momento de inicio será el primer informe de sibilancias O el primer informe de uso de medicamentos para el asma.

Análisis del año 6 de VDAART: definiciones de los resultados secundarios

Asma activa actual Informe de asma diagnosticada por un médico en cualquier momento durante los primeros 6 años de vida, MÁS después de los 5 años de edad a) informe del uso de cualquier medicamento para el asma por parte del niño (ver a continuación) O b) informe de sibilancias.

Sibilancias recurrentes a los 6 años - sin diagnóstico de asma Al menos 1 informe del cuidador sobre sibilancias O uso de cualquier medicamento para el asma antes del 3er cumpleaños, MÁS un informe de sibilancias O uso de cualquier medicamento para el asma después del 3er cumpleaños.

Inicio tardío Sibilancias recurrentes: sin diagnóstico de asma, sibilancias o uso de medicamentos para el asma antes del 3er cumpleaños Informe de sibilancias O uso de cualquier medicamento para el asma después del 5to cumpleaños MÁS sibilancias o uso de cualquier medicamento para el asma después del 3er cumpleaños pero antes 5to cumpleaños (entre 3 y 5 años).

IgE total y específica. La IgE sérica total y específica se medirá en muestras de los niños de 6 años.

1. La IgE total se analizará como un resultado continuo.
2. La sensibilización se definirá como cualquier IgE específica ≥ 0,35 UI al panel de alérgenos.

Rinitis alérgica. Esta será una respuesta positiva a la pregunta "¿Desde la última vez que hablamos, un proveedor de atención médica dijo que [NIÑO] tiene fiebre del heno, rinitis alérgica o alergias en los ojos o la nariz?" Cualquier respuesta positiva desde el nacimiento hasta los 6 años.

Eczema.

1. Alguna vez eccema: respuesta positiva a "... ¿un proveedor de atención médica dijo que [NIÑO] tiene eccema?" en cualquier momento desde el nacimiento hasta los 6 años.
2. Eccema persistente. ¿Alguna vez eczema en cualquier momento en los 6 años más una respuesta positiva a "erupción con picazón que iba y venía pero no mejoraba por completo?" después del 3er cumpleaños.

Infecciones Respiratorias Inferiores (IRL). Las infecciones del tracto respiratorio inferior (IRL) se definirán en función de las respuestas de los cuidadores a los cuestionarios. Las LRI se definirán como un informe del cuidador sobre el diagnóstico médico de neumonía, bronquiolitis, bronquitis o crup (laringotraqueobronquitis). Las LRI pueden ocurrir varias veces durante un período de seis años en un niño. La información sobre episodios repetidos de LRI se empleará para la estimación y comparación de tasas.

Alergias a los alimentos.

1. Diagnóstico médico: cualquier respuesta positiva desde el nacimiento hasta los 6 años a la pregunta "En el último año, ¿algún proveedor de atención médica dijo que [NIÑO] tiene alergias alimentarias?
2. Alergia alimentaria con síntomas: diagnóstico médico de alergia alimentaria MÁS cualquier reacción a alimentos específicos de la parrilla.

Función pulmonar.

1. Oscilometría de impulso: R5, R20, AX, X5, R5-20 y R5-20% Estas variables se utilizarán como variables continuas. Las variables se miden a los 4, 5 y 6 años de edad. El análisis primario observará los valores a los 6 años de edad, y un análisis secundario investigará la trayectoria (análisis longitudinal) desde los 4 hasta los 6 años.

2. Espirometría: pre y postbroncodilatador FEV1, FVC, FEV1/FVC; Respuesta broncodilatadora (BDR**). Los análisis se ajustarán por raza, edad, sexo y altura.

   • Medicamentos para el asma: rescate (beta-agonistas inhalados o corticosteroides sistémicos) o medicamento de control (monoterapia con corticosteroides inhalados, ICS/beta-agonistas de acción prolongada o modificadores de leucotrienos) ** Una BDR positiva se definirá como un cambio del 10 % con respecto al FEV1 inicial después de la inhalación de albuterol