Randomiserad studie: Maternal D-vitamintillskott för att förhindra astma hos barn (VDAART) (VDAART)

Astma är en av de främsta orsakerna till sjuklighet hos barn med 60 % av alla fall diagnostiserade vid 3 års ålder. Att hitta faktorer som kan leda till förebyggande av denna sjukdom skulle därför vara av stor betydelse för folkhälsan. D-vitaminbrist är mycket utbredd bland gravida kvinnor och representerar därför en potentiellt modifierbar faktor för att förebygga sjukdomar. På grund av effekten av D-vitamin för att modulera immunsvaret tror vi att D-vitaminbrist hos gravida mödrar leder till felaktig utveckling av immunsystemet hos det nyfödda barnet, vilket predisponerar dem för astma och allergi. Vi har observationsdata från två oberoende födelsekohortstudier som visar att ett högre intag av D-vitamin hos modern under graviditeten är oberoende förknippade med en 50-procentig minskning av risken för återkommande väsande andning och astma hos 3- och 5-åriga barn. Men för att rekommendera detta som en universell behandling för att förebygga astma, är en randomiserad, kontrollerad, klinisk prövning nödvändig. Därför föreslår vi en tvåarmad, dubbelblind, placebokontrollerad, randomiserad, klinisk prövning av vitamin D, för att avgöra om högre D-vitaminintag och nivåer hos den gravida mamman kommer att förhindra astma och allergi hos barnet vid 3 års ålder. identifiera gravida kvinnor som har astma eller allergier eller vars partner har astma eller allergier, från obstetriska kliniker i de tre kliniska centra som deltar i denna studie. Vi kommer att rekrytera 870 gravida kvinnor under graviditetens första trimester och randomisera dem till en av två behandlingsgrupper i en 4-årig klinisk prövning: 4000 IE vitamin D utöver vanliga prenatala vitaminer, n=435; och vanliga prenatala vitaminer enbart, n=435. Vårt primära specifika mål är att avgöra om adekvat D-vitamintillskott hos den gravida mamman är associerat med minskad förekomst av astma hos barnet under de första 3 levnadsåren. Studiens delmål kommer att omfatta (1) Att avgöra om adekvat D-vitamintillskott hos den gravida mamman är associerat med minskade sekundära utfall hos barnet av (a) allergisk sensibilisering, (b) läkares diagnos av eksem och (c) nedre luftvägsinfektioner under de första 3 åren av livet; och (2) För att fastställa om adekvat D-vitamintillskott hos den gravida modern är associerat med förbättrad D-vitaminstatus hos mödrarna och deras avkomma genom mätning av 25(OH)D-nivåer i moderns plasma, navelsträngsblod och barns blod vid 1 och 3 års ålder och (3) För att avgöra om tillräckligt D-vitamintillskott hos den gravida mamman är associerat med minskad förekomst av för tidig födsel (födsel <37 veckors graviditet), havandeskapsförgiftning, graviditetshypertoni och/eller hemolytisk anemi, förhöjda leverenzymer, Lågt antal trombocyter (HELLP-syndrom) (PB/PE) jämfört med en vanlig vårdkontrollgrupp i VDAART.

VDAART Analysis Plan (tillägg till protokoll)

Alla analyser av primära och sekundära utfall som anges i VDAART-protokollet kommer att utföras med hjälp av ITT-paradigmet (intent-to-treat), om inte särskilt anges.

I. Definition av resultat.

A. Astma och återkommande väsande andning. Det primära resultatet av prövningen kommer att vara utvecklingen av en läkares diagnos av astma och/eller återkommande väsande andning. Även om astma har sina rötter i det tidiga livet, är det svårt att ställa en säker diagnos tills barnet är äldre, och väsande sjukdomar kan vara föregångare till en astmadiagnos. Vi kommer alltså att ha en sammansatt definition för det primära resultatet.

• Astma kommer att definieras som en förälders rapport om läkarens diagnos när som helst under de tre första levnadsåren, baserat på enkätsvar. För tid-till-händelse-analyser kommer tiden för incident astma att bestämmas av tidpunkten för första positiva frågeformulärsvar.
• Återkommande väsande andning kommer att definieras som minst en rapport om väsande andning under det tredje levnadsåret plus varje rapport om väsande andning under något av de två första levnadsåren.

Med tanke på att väsande symtom kan modifieras av medicinanvändning, varierande ålder för debut och andra variabler, kommer följande att inkluderas i det sammansatta resultatet:

• barn som hade minst en väsande episod (under de första två levnadsåren), plus en astmakontrollmedicin (definierad som steroidinhalatorer eller nebulisatorer ELLER steroidpiller eller -vätskor ELLER leukotrienmodifierare) under det tredje året
• barn som inte rapporterade någon väsande andning under de första 2 åren men som rapporterade 2 separata episoder av väsande andning under det tredje året ELLER är på kontrollmedicinering (definierad enligt ovan) på minst 2 separata rapporter under det tredje året ELLER minst 1 rapport av väsande andning och minst 1 separat rapport om kontrollmedicinering under det tredje året

För återkommande väsande andning (och de andra väsande fenotyperna), kommer tidpunkten för återkommande väsande andning att bestämmas av tidpunkten för den första rapporten om väsande andning, för analyser av tid till händelse. I händelse av att barnet uppfyller definitionen som enbart baseras på användningen av kontrollmedicin, kommer den första rapporten om användning av denna kontrollmedicin att användas för att bestämma tidpunkten för början av väsande andning för analyser av tid till händelse.

För dessa resultat, eftersom frågorna ställdes var tredje månad, och med hänsyn till att saknade frågeformulär inträffade, kommer händelsetider att behandlas som intervallcensurerade.

B. Eksem. Eksem kommer att definieras som ett positivt svar på föräldrarnas rapport om läkarens diagnos när som helst under de tre första levnadsåren baserat på enkätsvaren.

C. Nedre luftvägsinfektioner (LRI). Nedre luftvägsinfektioner (LRI) kommer att definieras baserat på föräldrarnas svar på frågeformulär. LRI kommer att definieras som en föräldrarapport om en läkares diagnos av lunginflammation, bronkiolit, bronkit eller krupp (laryngotracheobronkit). LRI kan förekomma flera gånger under en treårsperiod hos ett barn. Information om upprepade episoder av LRI kommer att användas för frekvensuppskattning och jämförelse.

D. Totalt och specifikt IgE. Totalt och specifikt serum IgE kommer att mätas från navelsträngsblodprover och från år 3 prover från barnen. Totalt IgE kommer att analyseras som ett kontinuerligt resultat. Sensibilisering kommer att definieras som varje specifik IgE ≥ 0,35 IE.

II. Sekundära analyser.

A. Analyser baserat på nivåer. Sekundära analyser med baslinje och uppföljning av maternala 25OHD-nivåer kommer att utföras. Vi kommer att undersöka effekten av baslinje- och uppföljningsnivåer för mödrar separat på utvecklingen av primära och sekundära resultat i studien. Dessutom kommer vi att kategorisera mammor i kategorier baserat på gemensamma baslinje och uppföljningsnivåer. Mödrar som har baslinjenivåer och uppföljningsnivåer ≥ 40 mg/dl kommer att kategoriseras i HI-HI-gruppen; de som har utgångsnivåer och uppföljningsnivåer < 40 mg/dl kommer att kategoriseras i LO-LO-gruppen; mödrar som inte uppfyller dessa definitioner kommer att kategoriseras antingen i HI-LO- eller LO-HI-grupperna baserat på deras baslinje och uppföljningsnivåer.

B. Vi utförde också metabolomics på barnen vid 1 och 3 års ålder och så småningom 6 år. Vi utvärderar sambandet med vitamin D, astma och andra fenotyper som födoämnesallergier, IgE och lungfunktion med metaboliter och genetiska varianter.

C. Som en kompletterande studie har vi samlat in avföringsprover från mammorna i 3:e trimestern och prover från spädbarn och barn vid 3-6 månader, 1 år och 3 år. Vi kommer att sekvensera avföringsproverna för mikrobiomet, och vi kommer att bedöma effekterna av den tidiga mikrobiomen på utvecklingen av astma, allergier (inklusive matallergier och sensibilisering), tillväxt och utveckling samt fetma.

D. I en sekundär analys kommer vi att bestämma effekten av genotyp 17q21 på effekten av vitamin D-tillskott för att förebygga astma/väsande andning. Vi kommer att beräkna hazard ratios för minskningen av risken för astma/väsande andning i samband med prenatalt tillskott, stratifierat med rs12936231. rs12936231 är ett funktionellt SNP som påverkar uttrycket av ORMDL3, och med tanke på rollen av ORMDL3 som en viktig regulator för sfingolipidbiosyntes, kommer vi därefter att undersöka den relativa förekomsten av sfingolipider mellan de i vitamin D-interventionsarmen och de i placebogruppen 17q21. genotyp. Relativ överflöd kvantifieras genom att normalisera topparean för en metabolit till mediantopparean för den metaboliten inom samma batch dagen då provet kördes. Den normaliserade topparean medianskalas sedan och imputeras med minimum över alla prover. På så sätt kan vi direkt jämföra mängder i förhållande till andra prover för varje metabolit. Relativt överflöd har ingen måttenhet. Slutligen kommer vi att identifiera interaktioner mellan prenatal vitamin D-tillskott, genotyp av rs12936231 och sfingolipidmetabolism i risken för astma/väsande andning vid tre års ålder. Vi kommer att replikera denna analys i COPSAC2010-populationen (ClinicalTrials.gov Identifierare: NCT00856947).

VDAART År 6 Analysplan

PRIMÄRANALYS: Nollhypotesen om ingen behandlingseffekt kommer att testas i en Cox Proportional Hazards-modell över tiden tills läkare diagnostiserat astma eller uppkomst av återkommande väsande andning, justerad för moderns nivåer av vitamin D registrerade vid 10-18 veckors graviditet, vilket möjliggör nivåer av behandlingsinteraktion och för alla andra relevanta baslinjekovariater (ras, mödrautbildning och kliniskt centrum), med hjälp av metoderna enligt Tsiatis et al. (Stat Med. 2008 15 oktober; 27(23): 4658-4677) för att maximera precisionen av den uppskattade behandlingseffekten. Signifikansnivån för testet av ingen behandlingseffekt blir 0,05.

SEKUNDÄRA ANALYSER: Effektuppskattningar från alla sekundära analyser kommer att rapporteras som punktuppskattningar med nominella 95 % konfidensintervall. Uppskattningar kommer att härledas från modeller som justerats för maternal nivåer av vitamin D som nämnts ovan.

Aktuell aktiv astma, sena återkommande väsande andning, allergisk sensibilisering, eventuell allergisk rinit, MD-diagnostiserad födoämnesallergi, födoämnesallergi med symtom, eksem: Analysen är begränsad till individer som tillhandahåller data efter 5 års ålder. Förlusten till uppföljning är rimligt balanserad mellan armarna. Logistisk regression kommer att användas för att testa hypotesen att det inte finns någon effekt av behandlingen på risken för aktuell aktiv astma. Separata tester kommer att utföras för ingen behandlingseffekt på risken för sena återkommande väsande andning, på risken för allergisk sensibilisering definierad med specifik IgE större än eller lika med 0,35 IE, och på risken för allergisk rinit vid födsel till 6 års ålder. Liknande modeller kommer att användas separat för att bedöma behandlingseffekt på risk för eksem, aktivt eksem och födoämnesallergier.

Nedre luftvägsinfektioner: Antalet LRI per tidsenhet kommer att modelleras med hjälp av negativ binomial regression med kovariater inklusive behandlingsarm.

Impulsoscillometri: Analys av behandlingseffekt på impulsoscillometrikomponenter kommer att baseras på tillgängliga data för 6-åriga barn, och kommer att använda linjär modellering med justering för moderns baslinje Vitamin D. En sekundär analys kommer att undersöka behandlingseffekt på trender i dessa mått genom åldrarna 4-6. Detta test kommer att baseras på modellering med blandade effekter.

Spirometri: Spirometriska resultat kommer att analyseras med hjälp av linjära modeller med transformationer efter behov, justering för ras, ålder, kön och längd. Bronkodilatorsvaret kommer att dikotomiseras vid 10 % av värdena före utmaningen, analyserat med logistisk regression.

VDAART Definitioner av astma och/eller återkommande wheeze för primär analys (tid till händelse)

Läkardiagnostiserad astma Rapport om astma som diagnostiserats av läkare när som helst under de första 6 levnadsåren. Tidpunkten för debut kommer att vara den första rapporten av väsande andning ELLER den första rapporten om användning av astmamedicin.

Återkommande väsande andning - ingen diagnos av astma Vårdgivarens rapport om väsande andning ELLER användning av någon astmamedicin under två separata år under de första 6 åren. Tidpunkten för debut kommer att vara den första rapporten av väsande andning ELLER den första rapporten om användning av astmamedicin.

VDAART År 6 Analyser - Definitioner för sekundära resultat

Aktuell aktiv astmarapport om läkare-diagnostiserad astma när som helst under de första 6 levnadsåren, PLUS efter 5-årsdagen a) rapport om barns användning av någon astmamedicin (se nedan) ELLER b) rapport om väsande andning.

Återkommande väsande andning vid 6 års ålder - ingen diagnos av astma Minst 1 vårdgivarerapport om väsande andning ELLER användning av någon astmamedicin före 3:e födelsedagen, PLUS en rapport om väsande andning ELLER användning av någon astmamedicin efter 3:e födelsedagen.

Sen debut Återkommande väsande andning - ingen diagnos av användning av astma, väsande andning eller astmamedicin före 3-årsdagen En rapport om väsande andning ELLER användning av någon astmamedicin efter 5-årsdagen PLUS antingen väsande andning eller användning av någon astmamedicin efter 3-årsdagen men före 5-årsdag (mellan 3 år och 5 år).

Totalt och specifikt IgE. Totalt och specifikt serum IgE kommer att mätas år 6 prover från barnen.

1. Totalt IgE kommer att analyseras som ett kontinuerligt resultat.
2. Sensibilisering kommer att definieras som varje specifik IgE ≥ 0,35 IE till panelen av allergener.

Allergisk rinit. Detta kommer att vara ett positivt svar på frågan "Sedan förra gången vi pratade har en vårdgivare sagt att [BARN] har hösnuva, allergisk rinit eller allergier som involverar ögon eller näsa?" Alla positiva svar från födseln till 6 års ålder.

Eksem.

1. Någonsin eksem - positivt svar på "...har en vårdgivare sagt att [BARN] har eksem?" när som helst från födseln till 6 års ålder.
2. Ihållande eksem. Någonsin eksem någon gång under de 6 åren plus positiv respons på "kliande utslag som kom och gick men som inte blev helt bättre?" efter 3-årsdagen.

Nedre luftvägsinfektioner (LRI). Nedre luftvägsinfektioner (LRI) kommer att definieras baserat på vårdgivarens svar på frågeformulär. LRI kommer att definieras som en vårdgivares rapport om en läkares diagnos av lunginflammation, bronkiolit, bronkit eller krupp (laryngotracheobronkit). LRI kan förekomma flera gånger under en sexårsperiod hos ett barn. Information om upprepade episoder av LRI kommer att användas för frekvensuppskattning och jämförelse.

Mat allergier.

1. Läkardiagnos - något positivt svar från födseln till 6 års ålder på frågan "Har en vårdgivare sagt att [BARN] har matallergier under det senaste året?
2. Matallergi med symtom - Läkardiagnos av matallergi PLUS eventuell reaktion på specifika livsmedel från nätet.

Lungfunktion.

1. Impulsoscillometri: R5, R20, AX, X5, R5-20 och R5-20% Dessa variabler kommer att användas som kontinuerliga variabler. Variablerna mäts vid 4, 5 och 6 års ålder. Den primära analysen kommer att titta på värden vid 6 års ålder, och en sekundär analys kommer att undersöka banan (longitudinell analys) från ålder 4 till 6 år.

2. Spirometri: pre- och post-bronkodilator FEV1, FVC, FEV1/FVC; Bronkodilatorrespons (BDR**). Analyserna kommer att justera för ras, ålder, kön och längd.

   • Astmamedicinering: räddning (inhalerade beta-agonister eller systemiska kortikosteroider) eller kontrollmedicin (inhalationskortikosteroider monoterapi, ICS/långverkande beta-agonister eller leukotrienmodifierare) ** En positiv BDR kommer att definieras som en förändring på 10 % från baseline FEV1 efter inhalation av albuterol