Studio randomizzato: integrazione materna di vitamina D per prevenire l'asma infantile (VDAART) (VDAART)

L'asma è una delle principali cause di morbilità nei bambini con il 60% di tutti i casi diagnosticati entro i 3 anni. Pertanto, trovare fattori che possono portare alla prevenzione di questa malattia sarebbe di grande importanza per la salute pubblica. La carenza di vitamina D è molto diffusa tra le donne in gravidanza e, quindi, rappresenta un fattore potenzialmente modificabile per la prevenzione della malattia. A causa dell'effetto della vitamina D nel modulare le risposte immunitarie, riteniamo che la carenza di vitamina D nelle madri in gravidanza porti a uno sviluppo difettoso del sistema immunitario nel neonato, predisponendole all'asma e all'allergia. Disponiamo di dati osservazionali provenienti da due studi di coorte alla nascita indipendenti che dimostrano che maggiori assunzioni materne di vitamina D durante la gravidanza sono ciascuna indipendentemente associata a una riduzione del 50% del rischio di sibili ricorrenti e asma nei bambini di 3 e 5 anni. Tuttavia, per raccomandare questo come trattamento universale per prevenire l'asma, è necessario uno studio clinico randomizzato, controllato. Pertanto, proponiamo uno studio clinico a due bracci, in doppio cieco, controllato con placebo, randomizzato, sulla vitamina D, per determinare se l'assunzione e i livelli più elevati di vitamina D nella madre incinta prevengono l'asma e l'allergia nel bambino all'età di 3 anni. identificare le donne incinte che hanno asma o allergie o il cui partner ha asma o allergie, dalle cliniche ostetriche nei tre centri clinici che partecipano a questo studio. Recluteremo 870 donne incinte durante il primo trimestre di gravidanza e le randomizzeremo a uno dei due bracci di trattamento di uno studio clinico di 4 anni: 4000 UI di vitamina D in aggiunta alle normali vitamine prenatali, n=435; e solite vitamine prenatali da sole, n=435. Il nostro obiettivo specifico primario è determinare se un'adeguata integrazione di vitamina D nella madre incinta è associata a una ridotta incidenza di asma nel bambino durante i primi 3 anni di vita. I sotto-obiettivi dello studio includeranno (1) Determinare se un'adeguata integrazione di vitamina D nella madre incinta è associata a esiti secondari ridotti nel bambino di (a) sensibilizzazione allergica, (b) diagnosi medica di eczema e (c) infezioni del tratto respiratorio inferiore durante i primi 3 anni di vita; e (2) Determinare se un'adeguata integrazione di vitamina D nella madre incinta è associata a un miglioramento dello stato di vitamina D nelle madri e nella loro prole attraverso la misurazione dei livelli di 25(OH)D nel plasma materno, nel sangue del cordone ombelicale e nel sangue dei bambini a 1 e 3 anni di età e (3) Determinare se una sufficiente integrazione di vitamina D nella madre incinta è associata a una ridotta incidenza di parto pretermine (nascita <37 settimane di gestazione), preeclampsia, ipertensione gestazionale e/o anemia emolitica, enzimi epatici elevati, Conta piastrinica bassa (sindrome HELLP) (PB/PE) rispetto a un normale gruppo di controllo in VDAART.

Piano di analisi VDAART (Addendum al protocollo)

Tutte le analisi degli esiti primari e secondari indicati nel protocollo VDAART verranno eseguite utilizzando il paradigma intent-to-treat (ITT), se non diversamente specificato.

I. Definizione dei risultati.

A. Asma e respiro sibilante ricorrente. L'esito primario della sperimentazione sarà lo sviluppo di una diagnosi medica di asma e/o respiro sibilante ricorrente. Sebbene sia riconosciuto che l'asma abbia le sue radici nella prima infanzia, fare una diagnosi definitiva è difficile fino a quando il bambino non è più grande e le malattie sibilanti possono essere precursori di una diagnosi di asma. Pertanto, avremo una definizione composita per l'esito primario.

• L'asma sarà definita come la relazione di un genitore sulla diagnosi del medico in qualsiasi momento durante i primi tre anni di vita, sulla base delle risposte al questionario. Per le analisi time-to-event, il tempo dell'asma incidente sarà determinato dal momento della prima risposta positiva al questionario.
• Il respiro sibilante ricorrente sarà definito come almeno un rapporto di respiro sibilante nel terzo anno di vita più qualsiasi rapporto di respiro sibilante in uno qualsiasi dei primi due anni di vita.

Riconoscendo che i sintomi del respiro sibilante possono essere modificati dall'uso di farmaci, dall'età variabile di insorgenza e da altre variabili, quanto segue sarà incluso nell'esito composito:

• bambini che hanno avuto almeno un episodio di respiro sibilante (durante i primi 2 anni di vita), più un farmaco di controllo dell'asma (definito come inalatori o nebulizzatori di steroidi O pillole o liquidi steroidei O modificatori dei leucotrieni) nel terzo anno
• bambini che non hanno riportato alcun respiro sibilante nei primi 2 anni ma che riferiscono 2 episodi separati di respiro sibilante nel terzo anno OPPURE sono in terapia di controllo (definita come sopra) in almeno 2 segnalazioni separate nel terzo anno OPPURE almeno 1 segnalazione di respiro sibilante e almeno 1 rapporto separato sull'uso di farmaci di controllo nel terzo anno

Per il respiro sibilante ricorrente (e gli altri fenotipi di respiro sibilante), il tempo del respiro sibilante ricorrente incidente sarà determinato dall'ora della prima segnalazione di respiro sibilante, per le analisi del tempo all'evento. Nel caso in cui il bambino soddisfi la definizione basata esclusivamente sull'uso del farmaco di controllo, il primo rapporto sull'uso di questo farmaco di controllo verrà utilizzato per determinare il tempo di insorgenza del respiro sibilante per le analisi time-to-event.

Per questi risultati, poiché le domande sono state poste ogni 3 mesi e riconoscendo che si sono verificati questionari mancanti, i tempi degli eventi saranno trattati come censurati a intervalli.

B. Eczema. L'eczema sarà definito come una risposta positiva al rapporto dei genitori sulla diagnosi del medico in qualsiasi momento durante i primi tre anni di vita sulla base delle risposte al questionario.

C. Infezioni del tratto respiratorio inferiore (LRI). Le infezioni del tratto respiratorio inferiore (LRI) saranno definite in base alle risposte dei genitori ai questionari. Gli LRI saranno definiti come un rapporto dei genitori della diagnosi di un medico di polmonite, bronchiolite, bronchite o groppa (laringotracheobronchite). Gli LRI possono verificarsi più volte in un periodo di tre anni in un bambino. Le informazioni sugli episodi ripetuti di LRI saranno impiegate per la stima e il confronto dei tassi.

D. IgE totali e specifiche. Le IgE sieriche totali e specifiche saranno misurate da campioni di sangue del cordone ombelicale e da campioni di 3 anni dei bambini. Le IgE totali saranno analizzate come risultato continuo. La sensibilizzazione sarà definita come qualsiasi IgE specifica ≥ 0,35 UI.

II. Analisi secondarie.

A. Analisi basate sui livelli. Verranno eseguite analisi secondarie utilizzando i livelli di 25OHD materni al basale e al follow-up. Indagheremo separatamente l'effetto dei livelli materni al basale e di follow-up sullo sviluppo degli esiti primari e secondari nello studio. Inoltre, classificheremo le madri in categorie basate su livelli di riferimento e di follow-up congiunti. Le madri che hanno livelli basali e livelli di follow-up ≥ 40 mg/dl saranno classificate nel gruppo HI-HI; coloro che hanno livelli basali e livelli di follow-up < 40 mg/dl saranno classificati nel gruppo LO-LO; le madri che non soddisfano queste definizioni saranno classificate nei gruppi HI-LO o LO-HI in base ai loro livelli di riferimento e di follow-up.

B. Abbiamo anche eseguito la metabolomica sui bambini all'età di 1 e 3 anni e infine all'età di 6 anni. Stiamo valutando l'associazione con vitamina D, asma e altri fenotipi come allergie alimentari, IgE e funzionalità polmonare con metaboliti e varianti genetiche.

C. Come studio ausiliario, abbiamo raccolto campioni di feci dalle madri nel 3° trimestre e campioni dai neonati e dai bambini a 3-6 mesi, 1 anno e 3 anni. Sequenzieremo i campioni di feci per il microbioma e valuteremo gli effetti del microbioma della prima infanzia sullo sviluppo di asma, allergie (incluse allergie alimentari e sensibilizzazione), crescita e sviluppo e obesità.

D. In un'analisi secondaria, determineremo l'effetto del genotipo 17q21 sull'efficacia dell'integrazione di vitamina D nella prevenzione dell'asma/respiro sibilante. Calcoleremo i rapporti di rischio per la riduzione del rischio di asma/respiro associato all'integrazione prenatale, stratificati per rs12936231. rs12936231 è un SNP funzionale che influenza l'espressione di ORMDL3 e, dato il ruolo di ORMDL3 come regolatore chiave della biosintesi degli sfingolipidi, indagheremo successivamente l'abbondanza relativa di sfingolipidi tra quelli nel braccio di intervento della vitamina D e quelli nel gruppo placebo, stratificati per 17q21 genotipo. L'abbondanza relativa viene quantificata normalizzando l'area del picco di un metabolita all'area del picco mediano di tale metabolita all'interno dello stesso lotto nel giorno in cui è stato analizzato il campione. L'area del picco normalizzata viene quindi scalata mediana e imputata con il minimo in tutti i campioni. In questo modo, possiamo confrontare direttamente le abbondanze relative ad altri campioni per ciascun metabolita. L'abbondanza relativa non ha unità di misura. Infine identificheremo le interazioni tra l'integrazione prenatale di vitamina D, il genotipo rs12936231 e il metabolismo degli sfingolipidi nel rischio di asma/respiro sibilante all'età di tre anni. Replicheremo questa analisi nella popolazione COPSAC2010 (ClinicalTrials.gov Identificativo: NCT00856947).

Piano di analisi VDAART Anno 6

ANALISI PRIMARIA: L'ipotesi nulla di nessun effetto del trattamento sarà testata in un modello di rischio proporzionale di Cox del tempo alla diagnosi di asma da parte del medico o all'insorgenza di respiro sibilante ricorrente, aggiustato per i livelli materni di vitamina D registrati a 10-18 settimane di gestazione, tenendo conto del livello di interazione terapeutica e per qualsiasi altra covariata rilevante al basale (razza, educazione materna e centro clinico), utilizzando i metodi di Tsiatis et al. (StatMed. 15 ottobre 2008; 27(23): 4658-4677) per massimizzare la precisione dell'effetto del trattamento stimato. Il livello di significatività per il test di nessun effetto del trattamento sarà 0,05.

ANALISI SECONDARIE: le stime degli effetti di tutte le analisi secondarie saranno riportate come stime puntuali con intervalli di confidenza nominali del 95%. Le stime saranno derivate da modelli aggiustati per i livelli materni di base di vitamina D come indicato sopra.

Asma attivo attuale, respiro sibilante ricorrente a esordio tardivo, sensibilizzazione allergica, qualsiasi rinite allergica, allergia alimentare diagnosticata con MD, allergia alimentare con sintomi, eczema: l'analisi è limitata agli individui che forniscono dati dopo i 5 anni. La perdita al follow-up è ragionevolmente bilanciata tra i bracci. Verrà utilizzata la regressione logistica per verificare l'ipotesi che non vi sia alcun effetto del trattamento sul rischio di asma attivo in corso. Saranno condotti test separati per nessun effetto del trattamento sul rischio di sibili ricorrenti a insorgenza tardiva, sul rischio di sensibilizzazione allergica definito utilizzando IgE specifiche maggiori o uguali a 0,35 UI e sul rischio di rinite allergica dalla nascita fino all'età di 6 anni. Modelli simili saranno utilizzati separatamente per valutare l'effetto del trattamento sul rischio di eczema, eczema attivo e allergie alimentari.

Infezioni delle vie respiratorie inferiori: il conteggio di LRI per unità di tempo sarà modellato utilizzando la regressione binomiale negativa con covariate incluso il braccio di trattamento.

Oscillometria a impulsi: l'analisi dell'effetto del trattamento sui componenti dell'oscillometria a impulsi si baserà sui dati disponibili per i bambini di 6 anni e utilizzerà la modellazione lineare con aggiustamento per la vitamina D basale materna. Un'analisi secondaria esaminerà l'effetto del trattamento sulle tendenze di queste misure attraverso l'età 4-6. Questo test si baserà sulla modellazione a effetti misti.

Spirometria: i risultati spirometrici saranno analizzati utilizzando modelli lineari con trasformazioni secondo necessità, aggiustando per razza, età, sesso e altezza. La risposta al broncodilatatore sarà dicotomizzata al 10% dei valori pre-challenge, analizzati con regressione logistica.

Definizioni VDAART di asma e/o respiro sibilante ricorrente per l'analisi primaria (tempo all'evento)

Asma diagnosticata dal medico Segnalazione di asma diagnosticata dal medico in qualsiasi momento nei primi 6 anni di vita. Il momento dell'insorgenza sarà il primo rapporto di respiro sibilante OPPURE il primo rapporto sull'uso di farmaci per l'asma.

Sibilo ricorrente - nessuna diagnosi di asma Rapporto del caregiver di respiro sibilante OPPURE uso di qualsiasi farmaco per l'asma in due anni separati nei primi 6 anni. Il momento dell'insorgenza sarà il primo rapporto di respiro sibilante OPPURE il primo rapporto sull'uso di farmaci per l'asma.

Analisi dell'anno 6 VDAART - Definizioni per i risultati secondari

Attuale asma attivo Segnalazione di asma diagnosticata dal medico in qualsiasi momento nei primi 6 anni di vita, PIÙ dopo il 5° compleanno a) segnalazione dell'uso da parte del bambino di qualsiasi farmaco per l'asma (vedi sotto) OPPURE b) segnalazione di respiro sibilante.

Sibilo ricorrente all'età di 6 anni - nessuna diagnosi di asma Almeno 1 rapporto del caregiver di respiro sibilante O uso di qualsiasi farmaco per l'asma prima del 3° compleanno, PIÙ un rapporto di respiro sibilante O uso di qualsiasi farmaco per l'asma dopo il 3° compleanno.

Sibilo sibilante ricorrente a insorgenza tardiva - nessuna diagnosi di asma, respiro sibilante o uso di farmaci per l'asma prima del 3° anno di età Una segnalazione di respiro sibilante OPPURE uso di qualsiasi farmaco per l'asma dopo il 5° compleanno PIÙ respiro sibilante o uso di qualsiasi farmaco per l'asma dopo il 3° compleanno ma prima del 5° compleanno (tra i 3 e i 5 anni).

IgE totali e specifiche. Le IgE sieriche totali e specifiche saranno misurate nei campioni di 6 anni dei bambini.

1. Le IgE totali saranno analizzate come risultato continuo.
2. La sensibilizzazione sarà definita come qualsiasi IgE specifica ≥ 0,35 UI al pannello di allergeni.

Rinite allergica. Questa sarà una risposta positiva alla domanda "Dall'ultima volta che abbiamo parlato, un operatore sanitario ha detto che [BAMBINO] ha la febbre da fieno, rinite allergica o allergie che coinvolgono gli occhi o il naso?" Qualsiasi risposta positiva dalla nascita fino all'età di 6 anni.

Eczema.

1. Mai eczema - risposta positiva a "... un operatore sanitario ha detto che [BAMBINO] ha l'eczema?" in qualsiasi momento dalla nascita fino all'età di 6 anni.
2. Eczema persistente. Hai mai eczema in qualsiasi momento nei 6 anni più una risposta positiva a "eruzione cutanea pruriginosa che andava e veniva ma non migliorava completamente?" dopo il 3° compleanno.

Infezioni delle vie respiratorie inferiori (LRI). Le infezioni del tratto respiratorio inferiore (LRI) saranno definite in base alle risposte del caregiver ai questionari. Gli LRI saranno definiti come un rapporto del caregiver della diagnosi di un medico di polmonite, bronchiolite, bronchite o groppa (laringotracheobronchite). Gli LRI possono verificarsi più volte in un periodo di sei anni in un bambino. Le informazioni sugli episodi ripetuti di LRI saranno impiegate per la stima e il confronto dei tassi.

Allergie alimentari.

1. Diagnosi medica - qualsiasi risposta positiva dalla nascita fino all'età di 6 anni alla domanda "Nell'ultimo anno, un operatore sanitario ha affermato che [BAMBINO] soffre di allergie alimentari?
2. Allergia alimentare con sintomi - Diagnosi medica di allergia alimentare PIÙ qualsiasi reazione a specifici alimenti dalla griglia.

Funzione polmonare.

1. Oscillometria a impulsi: R5, R20, AX, X5, R5-20 e R5-20% Queste variabili verranno utilizzate come variabili continue. Le variabili sono misurate a 4, 5 e 6 anni di età. L'analisi primaria esaminerà i valori a 6 anni di età e un'analisi secondaria esaminerà la traiettoria (analisi longitudinale) dall'età di 4 a 6 anni.

2. Spirometria: FEV1, FVC, FEV1/FVC pre e post-broncodilatatore; Risposta al broncodilatatore (BDR**). Le analisi si adatteranno a razza, età, sesso e altezza.

   • Farmaci per l'asma: farmaci di soccorso (beta-agonisti per via inalatoria o corticosteroidi sistemici) o farmaci di controllo (corticosteroidi per via inalatoria in monoterapia, ICS/beta-agonisti a lunga durata d'azione o modificatori dei leucotrieni) ** Un BDR positivo sarà definito come una variazione del 10% rispetto al FEV1 basale dopo inalazione di salbutamolo