Рандомизированное исследование: добавление матери витамина D для предотвращения детской астмы (VDAART) (VDAART)

Бронхиальная астма является одной из ведущих причин заболеваемости детей, 60% всех случаев которой диагностируются к 3 годам. Таким образом, выявление факторов, которые могут привести к профилактике этого заболевания, имеет большое значение для общественного здравоохранения. Дефицит витамина D широко распространен среди беременных женщин и, таким образом, представляет собой потенциально модифицируемый фактор для профилактики заболеваний. Из-за влияния витамина D на модулирование иммунных реакций мы считаем, что дефицит витамина D у беременных приводит к нарушению развития иммунной системы у новорожденных, предрасполагая их к астме и аллергии. У нас есть данные наблюдений двух независимых когортных исследований о том, что более высокое потребление витамина D матерями во время беременности независимо друг от друга связано с 50% снижением риска повторных свистящих хрипов и астмы у 3- и 5-летних детей. Однако для того, чтобы рекомендовать его в качестве универсального средства для профилактики астмы, необходимо рандомизированное контролируемое клиническое исследование. Поэтому мы предлагаем провести двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование витамина D в двух группах, чтобы определить, будет ли более высокое потребление витамина D и его уровни у беременной матери предотвращать астму и аллергию у ребенка в возрасте 3 лет. выявить беременных женщин, страдающих астмой или аллергией, или чей партнер страдает астмой или аллергией, из акушерских клиник в трех клинических центрах, участвующих в этом исследовании. Мы наберем 870 беременных женщин в течение первого триместра беременности и рандомизируем их в одну из двух лечебных групп 4-летнего клинического исследования: 4000 МЕ витамина D в дополнение к обычным пренатальным витаминам, n = 435; и только обычные витамины для беременных, n = 435. Нашей основной целью является определение того, связано ли адекватное потребление витамина D беременными женщинами со снижением заболеваемости астмой у ребенка в течение первых 3 лет жизни. Подцели исследования будут включать (1) определить, связано ли адекватное добавление витамина D беременной матерью с уменьшением вторичных исходов у ребенка (а) аллергической сенсибилизации, (б) диагноза экземы, поставленного врачом, и (в) инфекции нижних дыхательных путей в течение первых 3 лет жизни; и (2) определить, связано ли адекватное добавление витамина D беременной женщиной с улучшением статуса витамина D у матерей и их потомства путем измерения уровней 25(OH)D в материнской плазме, пуповинной крови и крови детей в 1 и в возрасте 3 лет и (3) чтобы определить, связано ли достаточное потребление витамина D беременной матерью со снижением частоты преждевременных родов (рождение <37 недель гестации), преэклампсии, гестационной гипертензии и/или гемолитической анемии, повышенных ферментов печени, Низкое количество тромбоцитов (синдром HELLP) (PB/PE) по сравнению с контрольной группой обычного лечения в VDAART.

План анализа VDAART (дополнение к протоколу)

Все анализы первичных и вторичных исходов, указанные в протоколе VDAART, будут выполняться с использованием парадигмы намерения лечить (ITT), если не указано иное.

I. Определение результатов.

A. Астма и рецидивирующие хрипы. Первичным результатом исследования будет разработка диагноза врача об астме и/или рецидивирующем хрипе. Хотя признано, что астма имеет свои корни в раннем возрасте, поставить точный диагноз сложно, пока ребенок не станет старше, а хрипы могут быть предшественниками диагноза астмы. Таким образом, у нас будет составное определение первичного результата.

• Астма будет определяться как отчет родителей о поставленном врачом диагнозе в любое время в течение первых трех лет жизни на основании ответов анкеты. Для анализа времени до события время возникновения астмы будет определяться временем первого положительного ответа на вопросник.
• Рецидивирующие свистящие хрипы будут определяться как по крайней мере одно сообщение об хрипах на третьем году жизни плюс любое сообщение об хрипах в любой из первых двух лет жизни.

Признавая, что симптомы свистящего дыхания могут быть изменены приемом лекарств, разным возрастом начала и другими переменными, следующее будет включено в комбинированный результат:

• дети, у которых был по крайней мере один эпизод свистящего дыхания (в течение первых 2 лет жизни), а также препараты для контроля астмы (определяемые как стероидные ингаляторы или небулайзеры ИЛИ стероидные таблетки или жидкости ИЛИ модификаторы лейкотриенов) на третьем году жизни
• дети, которые не сообщали об одышке в течение первых 2 лет, но сообщают о 2 отдельных эпизодах одышки на третьем году жизни ИЛИ находятся на контролирующем лечении (определено, как указано выше) по крайней мере в 2 отдельных сообщениях на третьем году жизни ИЛИ по крайней мере в 1 сообщении об свистящее дыхание и как минимум 1 отдельный отчет об использовании контролирующих препаратов на третьем году жизни

Для рецидивирующих хрипов (и других фенотипов хрипов) время возникновения рецидивирующих хрипов будет определяться временем первого сообщения о хрипах для анализа времени до события. В случае, если ребенок соответствует определению, основанному исключительно на использовании контролирующего лекарства, первый отчет об использовании этого контролирующего лекарства будет использоваться для определения времени начала хрипов для анализа времени до события.

Для этих результатов, поскольку вопросы задавались каждые 3 месяца, и с учетом того, что были отсутствующие вопросники, время события будет рассматриваться как цензурированное по интервалу.

Б. Экзема. Экзема будет определяться как положительный ответ на сообщение родителей о поставленном врачом диагнозе в любое время в течение первых трех лет жизни на основании ответов анкеты.

C. Инфекции нижних дыхательных путей (ИНДП). Инфекции нижних дыхательных путей (ИНДП) будут определяться на основе ответов родителей на анкеты. LRI будут определяться как родительский отчет о диагнозе врача о пневмонии, бронхиолите, бронхите или крупе (ларинготрахеобронхите). LRI могут возникать несколько раз в течение трехлетнего периода у ребенка. Информация о повторных эпизодах LRI будет использоваться для оценки частоты и сравнения.

D. Общий и специфический IgE. Общий и специфический сывороточный IgE будут измеряться в образцах пуповинной крови и в образцах 3-летнего возраста детей. Общий IgE будет анализироваться как непрерывный результат. Сенсибилизация будет определяться как любой специфический IgE ≥ 0,35 МЕ.

II. Вторичные анализы.

A. Анализы на основе уровней. Будет выполнен вторичный анализ с использованием исходного и последующего уровней 25OHD у матери. Мы отдельно исследуем влияние исходного и последующего материнского уровня на развитие первичных и вторичных исходов в исследовании. Кроме того, мы разделим матерей на категории на основе общего исходного уровня и уровня последующего наблюдения. Матери, у которых исходный уровень и последующие уровни ≥ 40 мг/дл, будут отнесены к группе HI-HI; те, у кого исходный уровень и последующие уровни <40 мг/дл, будут отнесены к группе LO-LO; матери, которые не соответствуют этим определениям, будут отнесены к группам HI-LO или LO-HI в зависимости от их исходного уровня и уровня последующего наблюдения.

B. Мы также проводили метаболомику у детей в возрасте 1 и 3 лет, а затем и в возрасте 6 лет. Мы оцениваем связь с витамином D, астмой и другими фенотипами, такими как пищевая аллергия, IgE и функция легких с метаболитами и генетическими вариантами.

C. В качестве дополнительного исследования мы собрали образцы стула у матерей в 3-м триместре, а также образцы у младенцев и детей в возрасте 3-6 месяцев, 1 год и 3 года. Мы секвенируем образцы стула на микробиом и оценим влияние микробиома в раннем возрасте на развитие астмы, аллергии (включая пищевую аллергию и сенсибилизацию), рост и развитие и ожирение.

D. Во вторичном анализе мы определим влияние генотипа 17q21 на эффективность добавок витамина D в профилактике астмы/хрипов. Мы рассчитаем коэффициенты риска для снижения риска астмы/хрипов, связанного с пренатальными добавками, стратифицированные по rs12936231. rs12936231 представляет собой функциональный SNP, влияющий на экспрессию ORMDL3, и, учитывая роль ORMDL3 в качестве ключевого регулятора биосинтеза сфинголипидов, мы впоследствии исследуем относительное количество сфинголипидов между теми, кто принимал витамин D, и теми, кто принимал плацебо, со стратификацией по 17q21. генотип. Относительное содержание определяется путем нормализации площади пика метаболита к средней площади пика этого метаболита в той же партии в день анализа образца. Затем нормализованная площадь пика масштабируется по медиане и присваивается минимуму по всем образцам. Таким образом, мы можем напрямую сравнивать содержание каждого метаболита по отношению к другим образцам. Относительное изобилие не имеет единицы измерения. Наконец, мы выявим взаимодействие между пренатальным приемом витамина D, генотипом rs12936231 и метаболизмом сфинголипидов в отношении риска астмы/хрипов к трем годам. Мы повторим этот анализ в популяции COPSAC2010 (ClinicalTrials.gov Идентификатор: NCT00856947).

План анализа VDAART для 6-го года обучения

ПЕРВИЧНЫЙ АНАЛИЗ: Нулевая гипотеза об отсутствии эффекта от лечения будет проверена в модели пропорциональных рисков Кокса времени до постановки диагноза астмы врачом или начала рецидивирующего хрипа, с поправкой на уровень витамина D у матери, зарегистрированный на 10-18 неделе беременности, с учетом уровня на взаимодействие лечения и любые другие соответствующие исходные ковариаты (раса, образование матери и клинический центр) с использованием методов Tsiatis et al. (Стат. мед. 2008 г. 15 октября; 27(23): 4658-4677), чтобы максимизировать точность предполагаемого лечебного эффекта. Уровень значимости теста отсутствия эффекта лечения будет равен 0,05.

ВТОРИЧНЫЕ АНАЛИЗЫ: Оценки эффекта из всех вторичных анализов будут представлены в виде точечных оценок с номинальными 95% доверительными интервалами. Оценки будут получены на основе моделей, скорректированных с учетом исходных уровней витамина D у матерей, как указано выше.

Текущая активная астма, поздний рецидивирующий хрип, аллергическая сенсибилизация, любой аллергический ринит, пищевая аллергия с диагнозом MD, пищевая аллергия с симптомами, экзема. Анализ ограничивается лицами, предоставившими данные после 5 лет. Логистическая регрессия будет использоваться для проверки гипотезы об отсутствии влияния лечения на риск текущей активной астмы. Будут проведены отдельные тесты на отсутствие эффекта лечения на риск позднего рецидивирующего хрипа, на риск аллергической сенсибилизации, определяемый с использованием специфического IgE, превышающего или равный 0,35 МЕ, и на риск аллергического ринита от рождения до 6 лет. Аналогичные модели будут использоваться отдельно для оценки влияния лечения на риск развития экземы, активной экземы и пищевой аллергии.

Инфекции нижних дыхательных путей: количество LRI в единицу времени будет смоделировано с использованием отрицательной биномиальной регрессии с ковариатами, включая группу лечения.

Импульсная осциллометрия: анализ влияния лечения на компоненты импульсной осциллометрии будет основываться на данных, доступных для 6-летних детей, и будет использоваться линейное моделирование с поправкой на исходный уровень витамина D у матери. Вторичный анализ будет изучать влияние лечения на тенденции этих показателей в зависимости от возраста. 4-6. Этот тест будет основан на моделировании смешанных эффектов.

Спирометрия: результаты спирометрии будут проанализированы с использованием линейных моделей с преобразованиями по мере необходимости с поправкой на расу, возраст, пол и рост. Реакция бронхолитиков будет дихотомически разделена на 10% от значений до заражения, проанализированных с помощью логистической регрессии.

Определения астмы и/или рецидивирующих хрипов VDAART для первичного анализа (время до события)

Астма, диагностированная врачом Отчет о астме, диагностированной врачом в любое время в течение первых 6 лет жизни. Время начала будет первым сообщением об хрипе ИЛИ первым сообщением об использовании лекарства от астмы.

Рецидивирующие свистящие хрипы – диагноз астмы отсутствует. Опекун сообщает о свистящих хрипах ИЛИ использовании каких-либо лекарств от астмы в течение двух отдельных лет в течение первых 6 лет. Время начала будет первым сообщением об хрипе ИЛИ первым сообщением об использовании лекарства от астмы.

Анализ VDAART для 6-го года обучения — определения вторичных результатов

Текущая активная астма Отчет о диагностированной врачом астме в любое время в течение первых 6 лет жизни, ПЛЮС после 5-летнего возраста а) отчет об использовании ребенком любого лекарства от астмы (см. ниже) ИЛИ б) отчет об хрипах.

Рецидивирующие свистящие хрипы в возрасте 6 лет — диагноз астмы не поставлен По меньшей мере 1 лицо, осуществляющее уход, сообщило об хрипах ИЛИ применении каких-либо лекарств от астмы до 3-х лет, ПЛЮС сообщение об хрипах ИЛИ использовании любых лекарств от астмы после 3-х лет.

Позднее начало Рецидивирующие свистящие хрипы - отсутствие диагноза астмы, свистящее дыхание или прием лекарств от астмы до 3-х лет. Сообщение об хрипах ИЛИ применении любых лекарств от астмы после 5-го дня рождения ПЛЮС свистящее дыхание или прием каких-либо лекарств от астмы после 3-х лет, но до 5-летие (от 3 до 5 лет).

Общий и специфический IgE. Общий и специфический сывороточный IgE будут измеряться в образцах детей 6-го года жизни.

1. Общий IgE будет анализироваться как непрерывный результат.
2. Сенсибилизация будет определяться как любой специфический IgE ≥ 0,35 МЕ к панели аллергенов.

Аллергический ринит. Это будет положительным ответом на вопрос «С тех пор, как мы в последний раз разговаривали, говорил ли медицинский работник, что [РЕБЕНОК] страдает сенной лихорадкой, аллергическим ринитом или аллергией, поражающей глаза или нос?» Любой положительный ответ от рождения до 6 лет.

Экзема.

1. Экзема когда-либо – положительный ответ на вопрос «… сказал ли медицинский работник, что у [РЕБЕНКА] экзема?» в любое время от рождения до 6 лет.
2. Стойкая экзема. Когда-либо была экзема в любое время за 6 лет плюс положительный ответ на «зудящую сыпь, которая то появлялась, то исчезала, но полностью не исчезла?» после 3-го дня рождения.

Инфекции нижних дыхательных путей (LRI). Инфекции нижних дыхательных путей (ИНДП) будут определяться на основе ответов лиц, осуществляющих уход, на анкеты. LRI будут определяться как сообщение лица, осуществляющего уход, о диагнозе врача о пневмонии, бронхиолите, бронхите или крупе (ларинготрахеобронхите). LRI могут возникать несколько раз в течение шестилетнего периода у ребенка. Информация о повторных эпизодах LRI будет использоваться для оценки частоты и сравнения.

Пищевые аллергии.

1. Диагноз врача – любой положительный ответ от рождения до 6 лет на вопрос «Говорил ли медицинский работник за последний год, что у [РЕБЕНКА] пищевая аллергия?
2. Пищевая аллергия с симптомами - Врач-диагноз пищевой аллергии ПЛЮС любая реакция на определенные продукты из сетки.

Функция легких.

1. Импульсная осциллометрия: R5, R20, AX, X5, R5-20 и R5-20% Эти переменные будут использоваться как непрерывные переменные. Переменные измеряются в возрасте 4, 5 и 6 лет. Первичный анализ будет рассматривать значения в возрасте 6 лет, а вторичный анализ будет исследовать траекторию (продольный анализ) в возрасте от 4 до 6 лет.

2. Спирометрия: ОФВ1 до и после бронходилататора, ФЖЕЛ, ОФВ1/ФЖЕЛ; Бронхолитический ответ (BDR**). Анализы будут корректироваться с учетом расы, возраста, пола и роста.

   • Лекарства от астмы: средства экстренной помощи (ингаляционные бета-агонисты или системные кортикостероиды) или контролирующие препараты (ингаляционные кортикостероиды в монотерапии, ИГКС/бета-агонисты длительного действия или модификаторы лейкотриенов) ** Положительный BDR будет определяться как изменение на 10% от исходный ОФВ1 после ингаляции альбутерола