Randomizowane badanie: Suplementacja witaminy D przez matkę w celu zapobiegania astmie dziecięcej (VDAART) (VDAART)

Astma jest jedną z głównych przyczyn zachorowalności u dzieci, a 60% wszystkich przypadków diagnozuje się do 3. roku życia. Dlatego znalezienie czynników, które mogą prowadzić do zapobiegania tej chorobie, miałoby ogromne znaczenie dla zdrowia publicznego. Niedobór witaminy D jest bardzo powszechny wśród kobiet w ciąży, a zatem stanowi potencjalnie modyfikowalny czynnik zapobiegania chorobom. Ze względu na wpływ witaminy D na modulację odpowiedzi immunologicznej uważamy, że niedobór witaminy D u ciężarnych matek prowadzi do wadliwego rozwoju układu odpornościowego noworodka, predysponując go do astmy i alergii. Dysponujemy danymi obserwacyjnymi z dwóch niezależnych badań kohortowych, z których wynika, że ​​wyższe spożycie witaminy D przez matkę w czasie ciąży jest niezależnie związane z 50% zmniejszeniem ryzyka nawracających świszczących oddechów i astmy u 3- i 5-letnich dzieci. Jednakże, aby zalecić to jako uniwersalne leczenie zapobiegające astmie, konieczne jest randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne. Dlatego proponujemy dwuramienne, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, randomizowane badanie kliniczne witaminy D, aby określić, czy wyższe spożycie i poziom witaminy D u ciężarnej matki zapobiegnie astmie i alergii u dziecka w wieku 3 lat. zidentyfikować kobiety w ciąży, które mają astmę lub alergie lub których partner ma astmę lub alergie, z klinik położniczych w trzech ośrodkach klinicznych uczestniczących w tym badaniu. Zrekrutujemy 870 kobiet w ciąży w pierwszym trymestrze ciąży i przydzielimy je losowo do jednej z dwóch grup leczenia 4-letniego badania klinicznego: 4000 IU witaminy D oprócz zwykłych witamin prenatalnych, n=435; i same zwykłe witaminy prenatalne, n=435. Naszym głównym celem szczegółowym jest ustalenie, czy odpowiednia suplementacja witaminy D u ciężarnej matki wiąże się ze zmniejszeniem częstości występowania astmy u dziecka w pierwszych 3 latach życia. Celami cząstkowymi badania będą: (1) Określenie, czy odpowiednia suplementacja witaminy D u ciężarnej matki wiąże się ze zmniejszeniem wtórnych następstw u dziecka (a) uczulenia alergicznego, (b) rozpoznania przez lekarza wyprysku oraz (c) infekcje dolnych dróg oddechowych w pierwszych 3 latach życia; oraz (2) Określenie, czy odpowiednia suplementacja witaminy D u ciężarnej matki wiąże się z poprawą poziomu witaminy D u matek i ich potomstwa poprzez pomiar poziomu 25(OH)D w osoczu matki, krwi pępowinowej i krwi dzieci w 1. 3 roku życia oraz (3) Ustalenie, czy wystarczająca suplementacja witaminy D u ciężarnej matki wiąże się ze zmniejszoną częstością występowania przedwczesnych porodów (poród <37 tygodnia ciąży), stanu przedrzucawkowego, nadciśnienia ciążowego i/lub niedokrwistości hemolitycznej, Podwyższonych enzymów wątrobowych, Niska liczba płytek krwi (zespół HELLP) (PB/PE) w porównaniu ze zwykłą grupą kontrolną w badaniu VDAART.

Plan analizy VDAART (dodatek do protokołu)

Wszystkie analizy pierwszorzędowych i drugorzędowych wyników określonych w protokole VDAART zostaną przeprowadzone przy użyciu paradygmatu zgodnego z zamiarem leczenia (ITT), o ile nie określono inaczej.

I. Definicja wyników.

A. Astma i nawracające świszczące oddechy. Podstawowym wynikiem badania będzie postawienie przez lekarza diagnozy astmy i/lub nawracających świszczących oddechów. Chociaż uznaje się, że astma ma swoje korzenie we wczesnym okresie życia, postawienie ostatecznej diagnozy jest trudne, dopóki dziecko nie jest starsze, a świszczący oddech może być prekursorem rozpoznania astmy. W ten sposób będziemy mieli złożoną definicję pierwotnego wyniku.

• Astma zostanie zdefiniowana jako zgłoszenie przez rodzica diagnozy lekarskiej w dowolnym momencie w ciągu pierwszych trzech lat życia, w oparciu o odpowiedzi kwestionariusza. W przypadku analiz czasu do zdarzenia czas wystąpienia astmy zostanie określony na podstawie czasu pierwszej pozytywnej odpowiedzi na kwestionariusz.
• Nawracający świszczący oddech zostanie zdefiniowany jako co najmniej jeden przypadek świszczącego oddechu w trzecim roku życia plus każdy przypadek świszczącego oddechu w którymkolwiek z pierwszych dwóch lat życia.

Uznając, że objawy świszczącego oddechu mogą być modyfikowane przez stosowanie leków, zmienny wiek zachorowania i inne zmienne, w złożonym wyniku zostaną uwzględnione:

• dzieci, u których wystąpił co najmniej jeden epizod świszczącego oddechu (w ciągu pierwszych 2 lat życia) oraz lek kontrolujący astmę (określany jako inhalatory lub nebulizatory sterydowe LUB pigułki lub płyny sterydowe LUB modyfikatory leukotrienów) w trzecim roku
• dzieci, które nie zgłaszały żadnego świszczącego oddechu w ciągu pierwszych 2 lat, ale które zgłaszały 2 oddzielne epizody świszczącego oddechu w trzecim roku LUB przyjmują leki kontrolujące (zdefiniowane powyżej) w co najmniej 2 oddzielnych zgłoszeniach w trzecim roku LUB co najmniej 1 zgłoszenie świszczący oddech i co najmniej 1 oddzielny raport o stosowaniu leków kontrolujących w trzecim roku

W przypadku nawracającego świszczącego oddechu (i innych fenotypów świszczącego oddechu) czas wystąpienia nawracającego świszczącego oddechu zostanie określony na podstawie czasu pierwszego zgłoszenia świszczącego oddechu w celu analizy czasu do wystąpienia zdarzenia. W przypadku, gdy dziecko spełnia definicję opartą wyłącznie na stosowaniu leku kontrolującego, pierwszy raport o stosowaniu tego leku kontrolującego zostanie wykorzystany do określenia czasu wystąpienia świszczącego oddechu do analizy czasu do wystąpienia zdarzenia.

W przypadku tych wyników, ponieważ pytania były zadawane co 3 miesiące i uznając, że wystąpiły braki w kwestionariuszach, czasy wydarzeń będą traktowane jako ocenzurowane interwałowo.

B. Wyprysk. Egzema zostanie zdefiniowana jako pozytywna odpowiedź na raport rodzica o diagnozie lekarskiej w dowolnym momencie w ciągu pierwszych trzech lat życia na podstawie odpowiedzi kwestionariusza.

C. Infekcje dolnych dróg oddechowych (LRI). Infekcje dolnych dróg oddechowych (LRI) zostaną określone na podstawie odpowiedzi rodziców na kwestionariusze. LRI będą definiowane jako raport rodzica dotyczący rozpoznania przez lekarza zapalenia płuc, zapalenia oskrzelików, zapalenia oskrzeli lub krupu (zapalenie krtani i tchawicy). LRI mogą wystąpić u dziecka wielokrotnie w ciągu trzech lat. Informacje o powtarzających się epizodach LRI zostaną wykorzystane do oszacowania częstości i porównania.

D. Całkowite i swoiste IgE. Całkowite i swoiste IgE w surowicy zostaną zmierzone z próbek krwi pępowinowej oraz z próbek z 3 roku życia dzieci. Całkowite IgE będzie analizowane jako ciągły wynik. Uczulenie zostanie zdefiniowane jako dowolna swoista IgE ≥ 0,35 IU.

II. Analizy wtórne.

A. Analizy oparte na poziomach. Przeprowadzone zostaną analizy wtórne z wykorzystaniem wyjściowych i kontrolnych poziomów 25OHD u matki. Zbadamy oddzielnie wpływ wyjściowych i uzupełniających poziomów matek na rozwój pierwotnych i drugorzędowych wyników w badaniu. Dodatkowo podzielimy matki na kategorie na podstawie wspólnych poziomów wyjściowych i kontrolnych. Matki, u których poziomy wyjściowe i kontrolne ≥ 40 mg/dl zostaną zakwalifikowane do grupy HI-HI; osoby z poziomem wyjściowym i kontrolnym < 40 mg/dl zostaną zakwalifikowane do grupy LO-LO; matki, które nie spełniają tych definicji, zostaną sklasyfikowane w grupach HI-LO lub LO-HI na podstawie ich poziomu wyjściowego i kontrolnego.

B. Przeprowadziliśmy również metabolomikę u dzieci w wieku 1 i 3 lat, a ostatecznie w wieku 6 lat. Oceniamy związek z witaminą D, astmą i innymi fenotypami, takimi jak alergie pokarmowe, IgE i czynność płuc z metabolitami i wariantami genetycznymi.

C. Jako badanie pomocnicze pobraliśmy próbki kału od matek w trzecim trymestrze ciąży oraz próbki od niemowląt i dzieci w wieku 3-6 miesięcy, 1 roku i 3 lat. Zsekwencjonujemy próbki kału pod kątem mikrobiomu i ocenimy wpływ mikrobiomu wczesnego życia na rozwój astmy, alergii (w tym alergii pokarmowych i uczuleń), wzrostu i rozwoju oraz otyłości.

D. We wtórnych analizach określimy wpływ genotypu 17q21 na skuteczność suplementacji witaminy D w profilaktyce astmy/świszczącego oddechu. Obliczymy współczynniki ryzyka dla zmniejszenia ryzyka astmy/świszczącego oddechu związanego z prenatalną suplementacją, stratyfikowane według rs12936231. rs12936231 jest funkcjonalnym SNP wpływającym na ekspresję ORMDL3, a biorąc pod uwagę rolę ORMDL3 jako kluczowego regulatora biosyntezy sfingolipidów, będziemy następnie badać względną obfitość sfingolipidów między tymi w ramieniu interwencji witaminy D i tymi w grupie placebo, stratyfikowane przez 17q21 genotyp. Względną obfitość określa się ilościowo przez normalizację powierzchni piku metabolitu do mediany powierzchni piku tego metabolitu w tej samej partii w dniu badania próbki. Znormalizowany obszar piku jest następnie skalowany medianą i przypisywany minimum we wszystkich próbkach. W ten sposób możemy bezpośrednio porównać liczebność każdego metabolitu w stosunku do innych próbek. Względna obfitość nie ma jednostki miary. Na koniec zidentyfikujemy interakcje między prenatalną suplementacją witaminy D, genotypem rs12936231 i metabolizmem sfingolipidów w ryzyku wystąpienia astmy/świszczącego oddechu do trzeciego roku życia. Powtórzymy tę analizę w populacji COPSAC2010 (ClinicalTrials.gov Identyfikator: NCT00856947).

Plan analizy VDAART rok 6

ANALIZA PIERWOTNA: Hipoteza zerowa o braku efektu leczenia zostanie przetestowana w modelu proporcjonalnego hazardu Coxa czasu do zdiagnozowania przez lekarza astmy lub wystąpienia nawracającego świszczącego oddechu, dostosowana do poziomów witaminy D u matki zarejestrowanych w 10-18 tygodniu ciąży, z uwzględnieniem poziomu przez interakcja leczenia i wszelkie inne istotne współzmienne wyjściowe (rasa, wykształcenie matki i ośrodek kliniczny), stosując metody Tsiatisa i in. (stan med. 2008 15 października; 27(23): 4658-4677), aby zmaksymalizować precyzję szacowanego efektu leczenia. Poziom istotności dla testu braku efektu leczenia wyniesie 0,05.

ANALIZY WTÓRNE: Szacunki efektów ze wszystkich analiz wtórnych zostaną przedstawione jako oszacowania punktowe z nominalnymi 95% przedziałami ufności. Oszacowania będą pochodzić z modeli dostosowanych do wyjściowych poziomów witaminy D u matki, jak wspomniano powyżej.

Obecna czynna astma, późny nawracający świsty, uczulenie alergiczne, jakikolwiek alergiczny nieżyt nosa, alergia pokarmowa rozpoznana przez lekarza medycyny, alergia pokarmowa z objawami, egzema: Analiza jest ograniczona do osób, które dostarczyły dane po 5 roku życia. Regresja logistyczna zostanie wykorzystana do sprawdzenia hipotezy, że nie ma wpływu leczenia na ryzyko aktualnej czynnej astmy. Oddzielne badania zostaną przeprowadzone pod kątem braku wpływu leczenia na ryzyko nawracającego świstów o późnym początku, na ryzyko uczulenia alergicznego określone za pomocą swoistych IgE większych lub równych 0,35 j.m. oraz na ryzyko alergicznego nieżytu nosa od urodzenia do 6. roku życia. Podobne modele zostaną wykorzystane oddzielnie do oceny wpływu leczenia na ryzyko wyprysku, aktywnego wyprysku i alergii pokarmowych.

Infekcje dolnych dróg oddechowych: Liczba LRI na jednostkę czasu będzie modelowana przy użyciu ujemnej regresji dwumianowej ze zmiennymi towarzyszącymi obejmującymi ramię leczenia.

Oscylometria impulsowa: Analiza wpływu leczenia na składowe oscylometrii impulsowej będzie oparta na danych dostępnych dla 6-letnich dzieci i będzie wykorzystywać modelowanie liniowe z dostosowaniem do wyjściowej witaminy D matki. Analiza wtórna zbada wpływ leczenia na trendy w tych pomiarach na przestrzeni wieków 4-6. Ten test będzie oparty na modelowaniu efektów mieszanych.

Spirometria: wyniki spirometryczne będą analizowane przy użyciu modeli liniowych z transformacjami w razie potrzeby, dostosowującymi się do rasy, wieku, płci i wzrostu. Odpowiedź na lek rozszerzający oskrzela będzie dychotomizowana przy 10% wartości przed prowokacją, analizowana za pomocą regresji logistycznej.

Definicje astmy i/lub nawracających świszczących oddechów VDAART do analizy pierwotnej (czas do wystąpienia zdarzenia)

Astma rozpoznana przez lekarza Zgłoszenie astmy zdiagnozowanej przez lekarza w dowolnym momencie w ciągu pierwszych 6 lat życia. Czas wystąpienia będzie pierwszym zgłoszeniem świszczącego oddechu LUB pierwszym zgłoszeniem zastosowania leku na astmę.

Nawracający świszczący oddech – brak rozpoznania astmy Zgłoszenie opiekuna o świszczącym oddechu LUB stosowaniu jakiegokolwiek leku na astmę przez dwa oddzielne lata w ciągu pierwszych 6 lat. Czas wystąpienia będzie pierwszym zgłoszeniem świszczącego oddechu LUB pierwszym zgłoszeniem zastosowania leku na astmę.

Analizy VDAART dla klasy 6 – definicje drugorzędnych wyników

Aktualna czynna astma Zgłoszenie astmy zdiagnozowanej przez lekarza w dowolnym momencie w ciągu pierwszych 6 lat życia, PLUS po 5. urodzinach a) zgłoszenie stosowania przez dziecko jakiegokolwiek leku na astmę (patrz poniżej) LUB b) zgłoszenie świszczącego oddechu.

Nawracający świszczący oddech w wieku 6 lat – brak rozpoznania astmy Co najmniej 1 opiekun zgłosił świszczący oddech LUB stosowanie jakichkolwiek leków na astmę przed 3. urodzinami, PLUS zgłoszenie świszczącego oddechu LUB stosowanie jakichkolwiek leków na astmę po 3. urodzinach.

Późny początek Nawracający świszczący oddech – brak rozpoznania astmy, świszczący oddech lub stosowanie leków na astmę przed 3. urodzinami Zgłoszenie świszczącego oddechu LUB stosowanie jakiegokolwiek leku na astmę po 5. 5 urodziny (między 3 a 5 rokiem życia).

IgE całkowite i swoiste. Całkowite i swoiste IgE w surowicy będą mierzone w próbkach dzieci z 6 roku.

1. Całkowite IgE będzie analizowane jako ciągły wynik.
2. Uczulenie będzie definiowane jako dowolne swoiste IgE ≥ 0,35 IU w stosunku do panelu alergenów.

Alergiczny nieżyt nosa. Będzie to pozytywna odpowiedź na pytanie „Czy od czasu naszej ostatniej rozmowy pracownik służby zdrowia powiedział, że [DZIECKO] ma katar sienny, alergiczny nieżyt nosa lub alergię dotyczącą oczu lub nosa?” Każda pozytywna odpowiedź od urodzenia do 6 roku życia.

Wyprysk.

1. Wyprysk kiedykolwiek – pozytywna odpowiedź na pytanie „… czy pracownik służby zdrowia powiedział, że [DZIECKO] ma wyprysk?” w dowolnym momencie od urodzenia do 6 roku życia.
2. Uporczywy wyprysk. Wyprysk kiedykolwiek w ciągu 6 lat plus pozytywna reakcja na „swędzącą wysypkę, która pojawiała się i znikała, ale nie poprawiła się całkowicie?” po 3 urodzinach.

Infekcje dolnych dróg oddechowych (LRI). Zakażenia dolnych dróg oddechowych (LRI) zostaną określone na podstawie odpowiedzi opiekuna na kwestionariusze. LRI będą definiowane jako raport opiekuna dotyczący rozpoznania przez lekarza zapalenia płuc, zapalenia oskrzelików, zapalenia oskrzeli lub krupu (zapalenie krtani i tchawicy). LRI mogą wystąpić wiele razy w okresie sześciu lat u dziecka. Informacje o powtarzających się epizodach LRI zostaną wykorzystane do oszacowania częstości i porównania.

Alergie pokarmowe.

1. Diagnoza lekarska – każda pozytywna odpowiedź od urodzenia do 6 roku życia na pytanie „Czy w ciągu ostatniego roku pracownik służby zdrowia powiedział, że [DZIECKO] ma alergie pokarmowe?
2. Alergia pokarmowa z objawami - Lekarz-diagnoza alergii pokarmowej PLUS wszelkie reakcje na określone pokarmy z siatki.

Funkcja płuc.

1. Oscylometria impulsowa: R5, R20, AX, X5, R5-20 i R5-20% Te zmienne będą używane jako zmienne ciągłe. Zmienne są mierzone w wieku 4, 5 i 6 lat. Analiza pierwotna obejmie wartości w wieku 6 lat, a analiza wtórna zbada trajektorię (analiza podłużna) w wieku od 4 do 6 lat.

2. Spirometria: przed i po podaniu leku rozszerzającego oskrzela FEV1, FVC, FEV1/FVC; odpowiedź na lek rozszerzający oskrzela (BDR**). Analizy dostosują się do rasy, wieku, płci i wzrostu.

   • Leki na astmę: doraźne (wziewne beta-mimetyczki lub ogólnoustrojowe kortykosteroidy) lub leki kontrolujące (wziewne kortykosteroidy w monoterapii, ICS/długo działające beta-agoniści lub modyfikatory leukotrienów) ** Dodatni BDR zostanie zdefiniowany jako zmiana o 10% w stosunku do wyjściowa wartość FEV1 po inhalacji albuterolu